Normal & Abnormal myocardial function
1. Cellular Basis of Cardiac Contraction
1) cardiac ultrastructure
ventricular myocardium의 3/4이 striated muscle cell(myocyte)로 구성되어 있다.
myocyte의 직경은 17-25um, 길이 60-140um(Fig 231-1A)
* sarcomere ; structural & functional unit of contraction, Z-line으로 경계지워짐.
* light & dark band
sarcomere의 center에 일정한 길이의 dark band(A band)가 있고 양쪽에 light band
(I band)가 있는데 I band는 길이가 다양하다.
- 세부단위로 들어가면 thicker filament(myosin)과 thinner filament(actin)으로 구성되는데
myosin과 actin은 A band내에서 서로 overlap되어 있다.
- 반면 I band는 only thin filament로만 구성되어 있다.
- A band내에서 thick & thin filament사이에 bridge가 형성된다.
2) contractile process
① Myosin : rodlike portion
globular portion : ATPase site, myosin과 actin사이의 bridge형성
② Actin : thin filament, double helix
regulatory protein : troponin C, I, T(Fig 231-3)
Ca2+이 troponin C에 결합여부에 따라 troponin I와 actin사이 결합하는 힘이 달라진다.
3) cardiac activation
* sarcolemma : 내부는 -80 ∼ -100 mV
: action potential의 plateau동안(phase 2) L-type Ca++ channel을 통한
slow inward current가 일어남.
유입은 소량되지만 유입된 Ca++이 SR에 저장되어 있던 Ca++을 다량 방출함.
(Ca2+ induced Ca2+ release)
-> 이렇게 방출된 Ca++이 troponin C와 결합.
* myosin ATPase activity는 actin-myosin cross-bridge를 형성하고 끊는 속도를 결정한다.
* Fig 231-2. Actinomycin ATPase reaction mx - 4 steps
i) step 1 : hydrolysis of myosin-bound ATP
ii) step 2 : Ca++ + troponin C결합 -> thin filament의 active site exposure
iii) step 3 : muscle contract
iv) step 4 : resting state로 전환
2. Myocardial mechanics -The force-velocity curve
striated m.의 mechanical activity는 2가지 방식으로 표현된다.
i) by shortening
ii) by the development of tension
- shortening velocity는 tension development와 역상관관계가 있다.
= 소위 "force-velocity relation"(Fig 231-5)
- 쉽게 말해 load가 많을수록 shortening velocity 는 더 낮다.
- myocardial contractile activity는 resting fiber length의 변화,inotropic state의 변화
(예, contractility)에 의한 physiologic condition에서 쉽게 변한다.
- 이 두가지가 myocardial force-velocity curve를 shift시킨다.
- 많은 neurohumoral influence가 수축력에 영향을 끼치지만, most important influence는
neurotransmitter인 norepinephrine을 통해 작동하는 adrenergic nervous system이다.
3. Ventricular ejection & filling
- 펌프로서의 심장은 end-diastolic volume(muslce fiber길이와 관련)과 S.V(Frank-Starling
relation)사이의 관계가 중심이다.
- end-diastolic or "filling" pr는 때때로 end-diastolic volume대신 사용된다.
- S.V은 diastolic fiber length(preload)에 비례하고, arterial resistance(afterload)엔 반비례
한다.
- ventricular end-diastolic pr와 stroke work(ventricular function curve) 사이의 관계가
myocardial contractility level을 정의한다(=contractile, or inotropic, state of the ventricle)
- ventricular contractility↑ : ventricular function curve를 upward shift & to the left(greater
stroke work) at any level of ventricular end diastolic pr(or volume) or lower end diastolic
pr at any level of stroke work)
반대로 contractility↓ : shift downward and to the right(Fig 231-6)
4. Assessment of cardiac function
- HF에서는 rest시 ventricular end-diastolic pr가 정상이거나 증가되어 있으며 C.O과 S.V이
감소되어 있다. 그러나 드물지 않게 정상범위이다.
- EF의 more sensitive index : SV/EDV ratio, normal value 67±8%
: radiocontrast or radionuclide angiography or echography로 측정
systolic HF에선 감소(S.V이 normal이더라도)
end diastolic volume : normal 70±20 mL/m2
* Diastolic function
doppler echocardiography를 이용하여 mital valve를 통한 flow velocity를 측정하여 평가
할수 있다.
i) normal : early diastole때 velocity는 more rapid
ii) impaired relaxation ; early diastole때 filling pr감소, presystolic filling rate↑
iii) severe impairment : "pseudo-normalized", early ventricular filling이 more rapid
5. Control of cardiac performance & output
heart muscle의 shortening정도
그리고, intact ventricule의 S.V은 다음 세가지 상황에 의해 결정된다.
① contraction당시 muscle length(preload)
② muscle의 inotropic state
: force-velocity-length relation & its end-diastolic-shortening-relation
③ contraction동안 muscle tension(afterload↓)
HR가 C.O을 결정한다.
Ventricular filling은 myocardial relaxation정도와 속도에 영향을 받는데 SR에 의한
Ca2+ uptake속도에 영향을 받으며 ischemia때 감소한다.
1) ventricular end-diastolic volume(preload)
① total body volume
hemorrhage나 dehydration등과 같이 blood volume이 부족할 때 heart로의 venous return
이 감소하여 ventricular end-diastolic vol(preload)이 감소한다.
② distribution fo blood volume
ventricular end-diastolic volume은 intra- & extrathoracic compartment사이의 blood vol.
distribution에 영향을 받는다.
i) body position ; upright posture -> extrathoracic bld vol↑, intrathoracic bld vol↓
=> ventricular work↓
ii) intrathoracic pr
intrathoracic pr가 negative가 되면(예, inspiration)
thoracic bld volume↑, ventricular EDV↑ => venous return↑
intrathoracic pr가 증가(예, valsalva maneuver or prolonged bouts of cough or PPV)
=> 반대효과
iii) intrapericardial pr
cardiac tamponade처럼 intrapericardial pr가 증가된 경우 cardiac filling 방해
-> ventricular diastolic vol↓
-> S.V & ventricular work↓
iv) venous tone : vasoconstriction -> intrathoracic blood volume↑
v) pumping action of the skeletal m.
exercise시 intrathoracic bld volume이 증가
-> ventricular EDV & ventricular work 증가
③ Atrial contraction
* atrial kick : concentric ventricular hypertrophy때 특히 중요하다.
- AF와 같이 atrial systole이 소실되면 ventricular EDP & volume이 감소되어
결국 myocardial performance가 감소된다.
이처럼 ventricular filling의 atrial contribution이 감소되는 예는
i) AV dissociation
ii) PR prolongation of abbreviation(단축)
iii) atrial contractility depression
2) inotropic state(myocardial contractility)
* 관여하는 factors
① Adrenergic nerve activity :분비되는 norepinephrine의 양과 관련, most important mx
② circulating catecholamine -> HR↑, myocardial contractility↑
③ force-frequency relation
④ exogenously administrated inotropic agent
isoproterenol, dopamine, dobutamine, other sympathomimetic agent
⑤ physiologic depressant
⑥ pharmacologic depressant : many antiarrythmic drug(procainamide & disopyramide)
Ca antagonist(verapamil), β-blocker, alcohol, large dose barbiturate
⑦ loss of myocyte - ischemia, MI
⑧ intrinsic myocardial depression
3) ventricular afterload
ejection동안 ventricular wall에서 생기는 tension or stress
그러므로 afterload는 ventricular cavity의 volume thickness뿐만 아니라 aortic pr에 의해
결정된다.
* Laplace's law
= tension of the myocardial fiber
= intracavitary ventricular pr & ventricular radius에 비례
wall thickness에 반비례
∴ dilated LV of normal thickness가 normal-sized ventricle보다 aortic pr가 더 높다.
반대로 같은 aortic pr. & ventricular dilastolic volume일 때 thick-walled ventricle이
thin-walled chamber보다 afterload가 더 낮다.
4) exercise
6. Failing heart
* systolic HF : myocardial contractility손상 -> systolic contraction 약화
-> S.V, C.O↓, inadequate ventricular emptying
cardiac dilatation, ventricular diastolic pr↑
prototype) idiopathic DCM
* diastolic HF : impaired relaxation & ventricular filling의 장애
-> ventricular diastolic pr↑(Fig 231-9)
예) ischemia - functional & transient
typical - restrictive CMP secondary to infiltrative conditions(amyloidosis &
hemchromatosis), HCM
1) Adaptive mx
① Frank-Starling mx
EDV증가는 sarcomere stretching과 관련
-> antin & myosin filament사이의 상호작용 증가
Ca2+ sensitivity↑
severe AR or MR과 같이 ventricular dilatation이 과도할때는 maladptive.
=> Laplace's law에 의해 wall stress증가, shortening감소
② afterload↑(AS & hypertension)
=> wall tension↑ => concentric hypertrophy
=> elevated ventricular wall stress를 normal로 돌려놓음.
그러나 ventricular hypertrophy는 ventricular filling에 장애를 초래하고, wall stress를 정상
으로 회복하기에 불충분하다면, ventricle은 dilatation되어 wall stress가 더욱 커져 vicious
cycle로 들어가게 된다.
③ Redistribution of a subnormal cardiac output
skin, skeletal m. kidney -> brain, heart로 blood flow redistribution
④ neurohumoral adjustment
arterial pr를 유지하기 위한 기전.
neurohumoral adjustment가 심하고 만성적일때는 cardiac function을 손상시킨다.
2) Biochemical abnormalitis in HF
3) Neurohumomal and cytokine adjustment
neurohumoral adjustment -> hemodynamic burden, oxygen requirement 증가
① The adrenergic nervous system
HF에서는 circulatory norepinephrine이 크게 증가되어 있다.
이는 예후와 반비례한다.
* chronic adrenergic stimultion
+- vascular resistance로 증가로 인해 afterload증가
| cardiac arrhythmia
+- Ca2+ overload에 의해 myocyte손상
chronic severe HF에서 adrenergic receptor density & cardiac NE 농도 모두 감소되어
있다.
adenylate cyclase activity↓
=> intracellular cAMP↓
=> protein kinase 활성도↓, phosphorylation of Ca2+ channel↓
transsarcolemmal Ca2+ entry↓
=> Ca2+ reuptake↓
G protein : inhibitory subunit↑
② Renin-angiotensin-aldosterone system
C.O이 감소할 때 RAA system이 activation되어 있다.
circulating angiotensin II & aldosterone둘다 증가되어 있다.
angiotensin II : vasoconstriction
aldosterone : salt & water retention, cardiac fibrosis
local(tissue) renin-angiotensin system도 activation되어 있다.
ACE inhibitor, angiotensin II receptor block, aldosterone antagonist를 HF를 호전시킬수
있다. (Fig 231-11)
③ endothelin : very powerful vasoconstrictior
HF에서 증가
endothelin receptor를 block하면 LV fx이 호전된다.
④ TNF-α
TNF-α와 같은 cytokine의 overexpression이 HF pathogenesis에 중요한 역할을 한다.
overexpressed TNF-α : systolic dysfunction, myocarditis, ventricular dilatation
shortened survival과 관련있다.
⑤ Vasodilator peptide
: ANP, BNP
=> ↑ cGMP in the kidney, adrenal glomerulose, vascular smooth m & platelet
urine volume & sodium excretion↑, vascular resistance↓, renin release↑,aldosterone
secretion↓과 같은 benefical effect를 보이지만 충분히 powerful하진 않다.
* ANP(특히 BNP)의 증가 = poor Px