Inflammatory Bowel Disease 14판

(Ulcerative colitis & Crohn's disease)

1. 정의

unknown cause에 의해 GIT를 침범하는 chronic inflammatory disorder.

pathognomonic한 특징도, specific한 진단적 검사도 없으므로 이 질환들은 다른 병들이

배제된 후에 진단된다(diagnosis of exclusion)

* chronic IBD는 2 major groups

chronic nonsepcific ulcerative colitis와 Crohn's disease로 나뉘어진다.

cf. small bowel에 생긴 Crohn's disease는 "regional enteritis"로 알려져있다.

2.역학

흑인과 동양인보다 백인에게 더 흔하고 비유태인에 비해 유태인에서 3-6배(14판: 2-4배)

더 높은 빈도를 보인다.

남녀비는 같다(15판: UC = 1:1, CD=1.1-1.8:1)

peak incidence : 15-30세(모든 연령에서 보고되고 있다), 2nd peak age: 60-80세

가족적 발생 : CD or UC 환자의 2-5% -> 유전적 요소 + 환경적 요소가 관여함을 암시

* UC incidence : 6-8/100,000명(15판: 11명)

prevalence : 70-150/100,000명

* CD incidence : 2/100,000(15판: 7명)

prevalence : 20-40/100,000

* CD 발생이 증가하고 있다(UC보다 발생률과 유병률이 5배 증가).

3.원인과 병인 : unknown

familial or genetics, infection, immunologic, psychological factor등의 가능성이 제시되고

있다.

1) genetic predisposition

백인 특히 유태인에 흔하고 가족성을 보인다.

이것은 이 질환의 발병에 유전적 경향이 있음을 시사한다.

monozygotic twin의 crohn's ds에서 genetic component의 강한 증거를 보여준다.

2) infectious cause

known bacterial, fungal, viral agent를 발견하려고 시도하였으나 isolation되지는 않았다.

acute colitis나 ileitis를 일으키는 많은 infectious agent가 chronic inflammatory bowel ds

에 관여한다는 증거는 없다.

3) immune Mx

이 병에서 동반되는 extraintestinal manifestation(arthritis and pericholangitis)가

autoimmune phenomenon을 보이고 glucocorticoid, azathioprine, cyclosporine같은 치료

제가 면역억제 기전으로 작용한다는 점에 근거한다.

① IBD환자에서 colon cell, bacterial Ag(E.coli), lipopolysaccharide, foreign protein(cow's

milk protein)에 대한 humoral antibody를 가질수 있다.

이런 Ab titer와 disease activity사이의 관련성은 없다.

그외 IBD는 IgA deficiency뿐만 아니라 agammaglobulinemia와 관계있으며

extraintestinal manifestation을 설명하는데 immune complex로 설명한다.

② cell-mediated immunity이상에는 cutaneous anergy, mitogenic stimuli에 대한 반응성의

저하, peripheral T cell수의 감소 같은것들이 있다.

mucosal IgG cell 수가 증가하며 T cell subset의 변화로 antigenic stimulation된다..

③ non-cytokine inflammatory mediators(PG or thromboxane같은)

: IBD환자의 mucosa에 증가되어 면역반응을 증가시킨다.

* 그러나 UC or CD에 특이적인 면역학적 변화는 없다.

4) psychological features

emotional stress가 이 병의 증상을 악화시킨다.

5) smoking : CD에서 mucus production이 증가되고, colonic mucosal blood flow변화,

mucosal permeability감소가 병인에 연관이 있을것(Sleisenger에)

<15판 정리>

1) defective immune regulation

정상인에서는 경구로 투여된 내용물에 대해 oral tolerance에 의해 immune response가

억제된다. soluble Ag이 경구로 투여될 때 Ag-specific nonresponsiveness가 유도된다.

oral tolerance induction에는 multiple mechanism이 관여한다.

i) Ag-reactive T cell anergy or depletion

ii) CD4+ T cell activation : inhibitory cytokines(IL-10, TGF-β)분비를 통한

gut inflammation억제

어떻게 immune suppression이 유지되는지는 잘 모른다.

UC, CD 둘다 lamina propria & PB에 CD4+ T cell(+) : inflammatory cytokines분비

-> macrophage, B cell같은 다른 inflammatory cell activation

* CD4+ T cell의 2 major groups

i) TH1 cells(IFN-γ, TNF): transmural granulomatous inflammation(CD)

ii) TH2 cells(IL-4, IL-5, IL-13) : superficial mucosal inflammation이 더 특징적(UC)

TH1 cytokine pathway는 IL-12에 의해 initiation되는데 실험에서 mucosal inflammation

pathogenesis의 key cytokine이 IL-12이다.

2) inflammatory cascade

inflammatory cytokines(IL-1, IL-6, TNF)

: fibrogenesis, collagen production↑

tissue metalloproteinase↑

다른 inflammatory mediator 생산↑

5-ASA: 이러한 inflammatory mediator의 potent inhibitor

NF-kB와 같은 transcription factor inhibition을 통하여 작용

3) exogenous factors: infectious etiology

세가지가 주목받고 있다.

Mycobacterium paratuberculosis, Paramyxovirus, Helicobacter species

4. 병리

1) Ulcerative colitis

* colon : ulcerated, hyperemic, hemorrhagic

inflammation은 uniform & continuous

* retum: 흔히 침범( 95%에서 )

* 전체 colon을 침범할때 terminal ileum 몇 cm가 침범될수 있는데 이럴때의 용어를

"backwash ileitis"(역류성 회장염)이라 한다.

* crypt epithelium과 submucosa뿐만 아니라 surface mucosal cell에 neutrophilic

infiltration된 염증반응이 일어난다. surface epithelial cell의 소실로 multiple ulceration이

생긴다.

crypt에 neutrophilic infiltration은 특이적이지는 못하지만 특징적인 small crypt abscess

를 형성하고 결국 파괴된다.

* 염증의 반복으로 mild submucosal fibrosis가 생긴다. Crohn's ds와 달리 submucosa

아래의 bowel의 deep layer는 침범되지 않는것이 중요하다.

* toxic megacolon과 같은 심한 U.C에서 bowel wall은 극히 얇고, mucosa는 벗겨지고,

염증은 serosa에까지 확장되어 dilatation과 perforation을 초래한다.

* 반복적 염증은 "chronicity"의 특징적 소견을 나타낸다.

: fibrosis와 longitudinal retraction은 colon shortening을 초래한다.

normal haustral pattern이 소실되어 방사선학적으로 colon의 smooth, "lead-pipe"

appearance를 나타내게된다.

* regenerating islands of mucosa는 ulceration & denuded mucosa에 의해 둘러싸여

colon의 lumen내로 돌출한 "polyps"처럼 보인다. 그러나 이런 돌출은 염증성이지

신생물이 아니다. 그래서 "pseudopolyps"이라 부른다.

* long-standing U.C에서 surface epithelium은 dysplasia의 특징을 보여준다.

long-standing U.C에서 nuclear & cellular atypia의 변화는 premalignant change로 생각

된다.

* long-standing U.C에서 marked dysplasia는 carcinoma가 동반될 위험성이 높아서

colectomy를 권한다.

2) Crohn's disease

* intestinal wall전층에 염증이 생기며 mesentery, regional LN까지 침범한다.

small bowel or colon이 침범되든 안되든간에 basic pathologic process는 같다.

초기 병리적 변화는 잘 모르는데 그 이유는 이 병이 초기엔 수술을 흔히 하지 않기

때문이며 laparotomy상에서 terminal ileum은 hyperemic하고 boggy(늪이많은,수렁의)

하고, mesentery와 mesenteric LN는 부풀어있고, 발적되어 있다. 초기단계에서 bowel

wall은 비록 edematous하지만 흔히 유연하다.

발현시 상당수 환자가 Yersinia enterocolitica에 감염되어 있으며 이 균은 self-limited,

acute inflammatory ileitis를 유발할수 있다.

* 병이 진행함에 따라 육안적 모양은 특징적 소견을 보여준다. 장은 아주 두꺼워지고, 가죽

같이 되고, lumen은 좁아진다. 이 특징적 협착은 장의 어떤 부분에서도 나타날수 있고

다양한 정도의 장협착과 관련있다.

mesentery는 아주 두껍고, 지방성이고, 자주 장의 serosal surface로 extend된다.

* 보다 진행된 경우 점막은 nodular, "cobblestone"의 모양을 가진다. 이것은 점막하비후와

점막 궤양의 결과이다. 점막궤양은 mucosal fold의 base에서 bowel의 long axis로 linear

하게 생긴다. 이 궤양은 submucosa와 muscularis를 뚫을수도 있고, 합쳐져서 intramural

channel을 형성하며 fistula와 fissure로 나타나기도 한다.

- discontinuous : "skip area"에 의해 bowel segment가 서로서로 분리되어 있다.

- colon의 Crohn's disease의 약 50%에서 rectum이 spare된다.

(cf. U.C는 contiguous, rectum이 거의 항상 involve된다.)

- intramural inflammatory process : serosa, mesentery involve

--> 특징적인 fistula와 abscess formation

serosal inflammation의 결과로 소장의 주위 loop가 fibrinous peritoneal reaction에 의해

서로 협착된다. palpable mass를 초래하기도 한다(대부분 RLQ).

fistulous tract은 또한 skin으로 통하기도 하고, bowel의 adherent loop와 inflammatory

tissue에 둘러싸인채 peritoneum이나 retroperitoneum내로 끝나기도 한다.

( fistula formation은 U.C에선 볼수 없다.)

* 현미경적으로 granuloma가 crohn's disease와 다른 IBD를 구분하는데 가장 도움이 된다.

이것은 U.C에선 생기지 않는다.

* 30% : small intestine without colon disease (흔히 terminal ileum) involve

30% : only colon

40% : ileum, Rt colon

소수는 jejunum과 ileum에 diffuse & extensive ulceration이 생기기도 한다.

(주로 어린이,사춘기).

5. 임상적 특징

1) Ulcerative colitis

주증상 : bloody diarrhea & abdominal pain

심한경우 : fever, weight loss

liquid stool내 blood & pus함유

severe cramp호소

dehydration, anemia, fever, wt loss의 sx, sign

rectal involvement도 설사보다는 변비가 있을수 있다.

tenesmus도 주요한 호소이다.

가끔 intestinal sx은 fever, wt loss, extracolonic manifestation으로 덮여질수 있다.

* 진찰 소견은 비특이적이다 : abdominal distension or tenderness

* extracolonic manifestation : arthritis, skin change, liver ds

* fever, tachycardia & postural hypotension : 흔히 severe disease와 관련있다.

<Lab>

비특이적이다.

- anemia : chronic blood loss로 인한 iron deficiency뿐만 아니라 chronic ds반영

- leukocytosis with left shift

- ESR↑

- electrolyte abnormality : 특히 hypokalemia(diarrhea때문)

- hypoalbuminemia : ulcerated mucosa를 통한 luminal protein loss때문

- ALP↑: hepatobiliary ds동반 암시

임상적 경과는 다양하다.

대부분 환자가 첫 발병 1년내 재발한다.

증상의 중한 정도는 colon 침범정도와 염증의 정도를 반영한다.

제한된 침범을 보이는 환자도 있다.

rectum : ulcerative proctitis

rectum & sigmoid : ulcerative proctosigmoiditis

ulcerative proctitis가 bleeding과 tenesmus로 치료하기 어렵더라도

이 병은 흔히 mild내지 minimal systemic or extracolonic manifestation을 보인다.

이때 주 증상은 rectal bleeding과 tenesmus이다.

이 환자들의 대부분은 extensive ds로 진행하지 않는다.

나머지는 proximal쪽으로 확산되고 다양한 정도로 침범된다.

약 85%의 환자가 mild내지 moderate ds로 입원하지 않고 치료할수 있다.

15%가 fulminant course로 가서 전체 결장을 침범하고 심한 bloody diarrhea와 systemic

sign & sx을 보인다. 이런 환자들은 toxic dilatation과 perforation될 위험성이 있어 medical

emergency이다.

2. Crohn's disease

기본적 병리적 특징은 소장이나 결장이 같다.

임상증상은 이 병의 해부학적 위치를 반영하고 합병증이 발행할 것인지 어느정도 예측하게

한다.

*주요 임상적 특징

fever, abdominal pain, diarrhea(주로 blood는 없다.)

generalized fatigability, weight loss

- colon침범시 주 증상 : diarrhea, pain

- rectal bleeding은 U.C보다 덜 흔한데 그 이유는

(1) 많은 환자에서 rectal sparing되고

(2) transmural nature때문이다.

- anal fistula, fissure, perirectal abscess같은 anorectal cx이 동반된다.

recurrent perirectal inflammation으로 anal canal은 두꺼워지고, perianal fistula혹은 scar가

생길수 있다.

광범위한 colon침범으로 colon dilatation이 생길수 있다. 그러나 Crohn's disease에서는

colonic wall이 두꺼워지기 때문에 U.C보다는 덜 흔하다.

extracolonic manifestation 특히 arthritis는 small bowel Crohn's disease(regional

enteritis)보다 colonic에서 더 흔하다.

소장이 침범되면 부가적인 증상, 소견이 나타난다. 전형적으로 이 병은 young adult에서

생기고 피로, 다양한 체중감소, RLQ discomfort or pain, diarrhea의 history를 가지고 있다.

low-grade fever, anorexia, N/V또한 나타날수 있다.

abdominal pain이 진행성이고, RLQ에 국한되고, colicky or crampy pattern일수 있는데

이것은 다양한 정도의 intestinal stenosis를 반영한다.

diarrhea는 중등도이고 흔히 gross blood가 없다. 만약 rectal involve가 없다면 tenesmus도

없다.

<P/E>

RLQ tenderness (fullness or mass와 동반된)

--> 이것은 adherent loops of bowel때문이다.

이때 환자는 mild anemia, mild to moderate leukocytosis, ESR↑가 있을수 있다.

acute ileitis는 abrupt onset with fever, leukocytosis, RLQ pain을 가진다. 임상적 특징

으로는 acute appendicitis와 감별할수 없다.

진단은 laparotomy로 할수 있다. 특징적인 beefy red terminal ileum, boggy mesenteric

fat, succulent mesenteric LN를 보인다. appendicitis단독은 이런 특징을 나타내지 못한다.

<Cx>

(1) Intestinal obstruction이 흔한 합병증이다.(20-30%)

i) initial stage

acute inflammation과 침범된 장의 edema때문. 흔히 terminal ileum에서

ii) 진행함에 따라

fibrosis생겨서 bowel의 fixed narrowing때문

(2) fistula formation

chronic crohn's disease뿐만 아니라 chronic regional enteritis의 흔한 합병증이다.

장의 인접한 부분사이에서 발생하고 retroperitoneal space로 burrow를 형성하기도 한다.

상당수의 환자에서 이 병의 첫 인지가 persistent rectal fissure, perirectal abscess,

rectal fistula로 나타날수 있다.

(3) Crohn's disease가 bowel wall thickening을 동반하는 transmural ds이기 때문에

intestinal perforation은 흔치않다.

(4) stomach과 duodenum을 침범하기도 한다.(antrum과 duodenus의 1st, 2nd portion)

증상은 peptic ulcer ds와 비슷

(5) malignancy

long-standing Crohn's disease에서 small-bowel & colonic malignancy발생이 증가되고

있지만 U.C의 빈도에 비하면 낮다.

(6) stone

extensive ileal ds로 bile salt malabsorption이 생기는데 이것으로 bile salt pool이 감소

하고 bile의 lithogenecity가 증가한다.

환자의 30%까지 gallstone이 생긴다.

intact colon에서 oxalate흡수가 증가해서 hyperoxaluria가 생겨 urinary oxalate stone

발생이 증가한다.

diarrhea로 인한 탈수는 renal stone형성의 predisposing factor이다.

6. 진단

IBD의 진단은 diarrhea or bloody diarrhea, persistent perianal sepsis & abdominal pain을

가지는 모든 환자에서 생각해야 한다.

1) Lab - 비특이적, inflammatory Rx의 정도와 중함을 반영

① anemia

by i) occult blood loss

ii) chronic inflammation on the BM

iii) folate or vit B12 malabsortion

② electrolyte abnormality( hypokalemia, hypomagnesemia )

③ hypocalcemia

광범위한 점막침범, vit D malabsorption을 반영한다.

④ hypoalbuminemia

by i) protein losing enteropathy

ii) amino acid malabsorption

⑤ steatorrea

다양한 정도로 나타난다.

bile salt depletion, mucosal damage때문

⑥ liver fx이상 ( ALP↑ )

fatty liver, early sclerosing cholangitis동반

2) Sigmoidoscopy & Radiologic study

IBD진단에 가장 중요

Sigmoidoscopy는 chronic diarrhea, rectal bleeding있는 모든 환자에서 시행해야 한다.

air-contrast barium enema exam은 U.C나 Crohn's ds의 earliest mucosal change를

보여주며 보통의 Ba enema exam은 초기엔 정상이다.

Colonic mucosa를 직접보고 Bx하는것이 가장 sensitive한 방법이다.

Sigmoidoscopy는 설사환자에서 사전에 enema preparation하지 않고 시행할수 있다.

목적은 mucosal inflammation이 있는지 확인하고 initial exam으로서 반드시 full extent를

보아야 할 필요가 없을때 시행한다.

그러므로 처음 8-10cm내에서 change가 있다면 전장에 걸쳐 기구를 통과할 필요가

없어서 acute inflamed되었을때 discomfort를 일으키지 않는다.

(1) Ulcerative colitis

loss of mucosal vascularity

diffuse erythema

friability of the mucosa

exudate consisting of mucus, blood, pus

mucosal friability의 uniform involvement가 특징적이다.

- acute ill pt에선 full colonoscopic exam of colon은 Ix이 되지 않는다.

- more chronic ds에서 mucosa는 granular app.를 보이고 pseudopolyp이 존재한다.

(2) Crohn's disease

ulceration : tiny, aphthous erosion or deep, longitudinal fissure

mucosa는 uniform하게 침범되지 않고 friability & diffue granularity도 특징적이지 아니다.

오히려 cobblestone app(mucosal surface의 coarse irregularity)가 submucosal

inflammation을 반영하고 Crohn's ds의 특징적 소견이다.

pseudopolyposis, edema, stricture도 볼수 있다.

Colonic mucosal Bx는 침범된 곳에서 채취한 specimen의 30-50%에서 granuloma를

보여준다.

Skip areas & rectal sparing이 특징적이기 때문에 Crohn's ds를 evaluation하는데는

sigmoidoscopy보다는 colonoscopy가 더 낫다.

5-15%에서 침범되지 않은 것으로 보이는 곳에서 시행한 rectal Bx또한 microscopic

granulomatous inflammation을 보여준다.

4) Barium study

(1) Ulcerative colitis

disease extent정도를 볼수 있고 stricture, pseudopolyposis, or carcinoma와 같은

관련된 모양을 볼 수 있다.

* earliest features - irritability, incomplete filling, fine ulceration(serration)

* chronic stages - bowel shortening, flexure depression, bowel lumen narrowing,

rigidity

symmetric, ahaustral, tubular appearance with depressed mucosal pattern

(2) Crohn's disease

rectal sparing, skip lesion, irregular thickening & fibrosis -> stricture

formation(multiple)

10-15% : entire colon involve(uniformly). UC와 DDx힘듬

terminal ileum : 흔히 involve

stomach, duodenum - mucosal infiltration & stiffening -> infiltrative tumor와 비슷

5) CT : CD에서 intraabdominal abscess와 phlegmon, thickened, separated bowel loop과

감별

6) Colonoscopy

colonic IBD진단에 powerful tool

endoscopic exam with Bx = most sensitive technique

polypoid lesion, stricture, unclear X-ray feature

Cancer surveillance