Bilirubin metabolism

Fig 294-1 Hepatocellular bilirubin transport

Alb - UCB -> UCB + GST -> BMG, BDG

1) Hepatocellular uptake

2) Intracellular binding

이전에 ligandin이라고 부르던 GST(Glutathione-S-transferase)와 결합한다.

3) Conjugation

Bilirubin glucuronidation의 촉매제 역할을 하는 효소

=> UDP-glucuronosyltransferase

여기엔 몇 개의 gene family가 있으며 이중 conjugate bilirubin은

UGT1 family에 의해 이루어진다.

4) Biliary excretion

bile의 구성 : BDG(Bilirubin diglucuronide) 90%

BMG : 7%

Unconjugated bilirubin : 5%↓

Unconjugated hyperbilirubinemi a

1. Bilirubin production↑

1) Hemolysis

RBC destruction증가로 bilirubin turnover↑ -> unconjugated hyperbilirubinemia

hemolysis가 계속되면 bilirubin salt가 담낭 및 담관에 침착하여 pigment stone을

형성하여 acute or chronic cholecystitis등 담도계 합병증을 유발한다.

2) ineffective erythropoiesis

thalassemia major, megaloblastic anemia(vit B12, folate결핍)

congenital erythropoietic porphyria, lead poisoning등..

2. Hepatic bilirubin clearance↓

1) Hepatic uptake↓

약제 : flavispidic acid, novobiocin, 여러 가지 cholecystographic contrast agent가

uptake를 억제한다.

2) Impaired conjugation

① physiologic neonatal jaundice

출생직후 UGT1A1 level이 낮아서 생긴다.

생후 2-5일후에 생기며 5-10 mg/dL미만을 보이며 2주내에 정상화된다.

② acquired conjugation defect

i) 약제 : pregnanediol, novobiocin, CM, GM

-> UGT1A1 activity를 억제함으로써 unconjugated hyperbilirubinemia를 유발한다.

ii) breast milk jaundice

breast milk에 함유되어 있는 fatty acid, progestational steroid인 3α,20β

pregnanediol이 bilirubin conjugation을 방출한다.

3. Hereditary defect

1) Crigler-Najjar syndrome(CN-I)

- UGT1A1 activity가 전혀 없으며 phenobarbital 투여후 serum bilirubin도 전혀 반응하지

않는다.

- phototherpy가 보편화되기 전에는 대부분 영아때 kernicterus로 사망하였다.

생존하더라도 간이식을 받지 않으면 late-onset bilirubin encephalopathy로 결국 사망

하게 된다.

*치료 i) phototherapy 12h/d

ii) tinprotoporphyrin사용

iii) early liver transplantation

2) CN-II

- 평균 bilirubin농도는 낮다. 따라서 kernicterus도 드물다.

- bilirubin glucuronide가 존재하며 monoglucuronide가 특징적으로 증가되어 있다.

- UGT1A1 level은 감소(정상의 10%이하)되어 있지만 옛날 검사법으로는 검출되지 않을수

도 있으며 전형적으로 신생아에서 발견된다.

- phenobarbital과 같은 enzyme inducer에 반응하며 serum bilirubin농도가 25%이상 감소

하는것이 CN-I과 다른 점이다.

- 비록 kernicterus빈도가 낮지만 일어날 수 있으며 신생아 및 청소년 성인에서도 일어날

수 있으며 특히 intercurrent illness, fasting시 잘 일어난다.

- phenobarbital치료가 추천된다.

3) Gilbert's syndrome

- mild unconjugated hyperbilirubinemia

LFT - normal value, normal histology

일부환자에서 중등도의 lipofuscin pigment증가.

대부분 s-bil < 3 mg/dL(higher or lower value도 흔함)( cf. CN-II의 s-bil: 5-8 mg/dL )

- 대부분 사춘기 직후나 성인에서 정기검사도중 진단된다.

- UGT1A1 activity는 정상의 10-35%로 감소되어 있으며 bile pigment는 주로 BMG가 증가

되어 있다.

* Phenobarbital : s-Bil농도와 hepatic bilirubin clearance를 정상화시킨다.

- conjugation장애외에 bilirubin uptake defect도 있다.

- 48시간 금식 혹은 IV nicotinic acid와 같은 provocation test로 plasma bilirubin

concentration변화가 생긴다(=> GS와 normal을 감별하는데 이용)

Conjugated hyperbilirubinem ia

1. Dubin-Johnson syndrome

- low-grade(2-5 mg/dL)

- 가끔 정상일수도 있고, 20-25까지 증가할수도 있다.

- intercurrent illness, oral contraceptive, pregnancy때 증가할수 있다.

- 다른 lab은 보통 정상이며 진찰소견도 황달외엔 보통 정상이나 가끔 hepatomegaly를

볼수 있다.

- 여성에서 흔히 증상이 없다가 임신하거나 피임약 복용하던 중에 황달이 생긴다.

- 이런 상황에서 다른 routine LFT(ALP, AST/ALT등)는 모두 정상이다.

* Cardinal features

centrilobular hepatocyte의 lysosome에 dark, coarsely granular pigment침착하여

간은 black color를 띤다.

이 pigment는 epinephrine metabolite에서 생기는 것으로 생각된다.

* BSP test : glutathione과 conjugation되어 calculus로 배출

90분에서 특징적 증가를 보인다.

* ICG : reflux phenomenon이 없다.

serum & biliary bile acid농도는 정상이므로 pruritus를 일으키지 않는다.

urinary coproporphyrin excretion의 total level은 정상이나 isomer I이 증가되어 있다(80%).

cf. urinary coproporphyrin은 isomer I, III가 있는데 정상적으로는 isomer III가 75%정도를

차지한다. Dubin-Johnson syndrome에선 isomer I이 80%를 차지한다.

*oral GB : GB nonvisualization.

2. Rotor syndrome

GB visualization

- Dubin-Johnson syndrome에선 X

3. Benign recurrent intrahepatic cholestasis(BRIC)

pruritus, jaundice가 재발하는 드문 양성질환으로 경한 무력감과 AST/ALT상승후에

급격한 ALP, Bil상승과 함께 jaundice, itching이 따른다.

처음 한두번은 acute viral hepatitis로 흔히 오진된다.

아이나 어른에서 처음 발생할수 있으며 기간은 수주에서 수개월까지 다양하다.

이후에 임상적, 생화학적으로 완전히 회복되며 attack사이의 기간은 수개월에서 수년까지

다양하다.

episode사이의 진찰소견은 정상이며 lab도 정상이다.

이질환은 가족적이며 AR inheritance pattern을 보인다.

cirrhosis나 end-stage liver disease로 진행하지 않지만 jaundice, pruritus는 연장되고

악화될수 있다.

치료는 대증치료를 하며 특별한 치료는 없다.

최근 FIC1 gene이 관련있는 것으로 알려지고 있다.

4. Progressive familial intrahepatic cholestasis(FIC)

Progressive FIC type1(Byler disease)는 신생아초기에 cholestasis가 발생하는데

BRIC과 다른점은 아이때 malnutrition, growth retardation, end-stage liver disease로 진행한

다는 점이다.

FIC type2, 3도 있는데 type 2는 sister of p-glycoprotein이라는 단백질변이와 관련되고

type 3는 MDR3 mutation과 관련있다.

생화학검사는 대개 비슷하나 type 3에서는 GGT가 많이 증가되어 있다.

cf. sister of p-glycoprotein : major bile canalicular exporter of bile acid

MDR3 : normal bile canalicular excretion of phospholipids에 관여하는 단백