Acute viral hepatitis

1. Virology & Etiology

1) Hepatitis A

- nonenveloped 27-nm, heat, acid, ether-resistant RNA virus

- picornavirus family의 hepatovirus genus에 속함.

- incubation period : 4주

- 오직 간에서만 증식하지만 liver, bile, stool, blood에서 존재할수 있다.

- 황달이 발생한후 감염성은 감소한다.

- IgM anti HAV는 수개월간 지속할수 있으나 6-12개월 이상지속은 드물다.

회복기에는 IgG anti HAV가 우세해지므로 hepatitis A의 진단은

IgM anti HAV로 하며 급성기 이후에는 IgG anti HAV가 계속 검출된다.

- anti-HAV는 재감염에 대한 면역성을 가지는 neutralizing Ab이다.

2) Hepatitis B : hepadnavirus type 1

- small, circular, 3200-basepair size의 complex, multiparticle structure를 가진 DNA virus

- S, C, P, X의 4개 gene이 겹쳐서 단백질을 encoding하도록 하는 경제적이고 효과적인

전략을 구사한다.

- 간에서 증식하지만 extrahepatic site에도 존재하며 endogenous DNA polymerase를

갖고 있다.

- 부분적으로는 double-stranded, 또 부분적으로는 single-stranded genome을 갖고있고,

acute & chronic hepatitis & HCC를 일으킨다.

- 증식하는 방식은 DNA virus에 의하지 않고 retrovirus의 증식방식을 따른다.

즉, DNA template에서 직접 하지않고 DNA polymerase에 의해 munus-strand DNA의

reverse transcription에 의하여 증식한다..

plus-strand DNA는 DNA-dependent DNA polymerase에 의해 minus-strand DNA

template에서 transcription된다.

minus-strand DNA template -----> plus-strand DNA

DNA dependent DNA polymerase

(1) Viral protein & particles

22 nm particle : spherical or long filamentous form

42 nm, double-shelled, spherical particle = hepatitis B virion

① HBs Ag : S gene product

많은 HBsAg subdeterminant가 있는데 흔한 group-reactive Ag = a

subtype d or y, w or r

그러나 임상경과는 subtype or genotype에 상관없다.

S gene = preS1 + preS2 + S

S = major protein, S + preS2 = middle protein, S + preS2 + preS1 = large protein

② HBeAg : highly infectious

HBeAg(+) mother : 90%이상 태아에게 전파

HBeAg(-) : 10-15%

acute hepatitis B에서 HBe Ag이 3개월이상 지속하면 만성간염으로 이행함을 예측할수

있으며 ongoing viral replication, infectivity, inflammatory liver injury를 의미한다.

③ P gene : DNA polymerase

DNA-dependent DNA polymerase와 RNA-dependent reverse transcriptase activity

모두를 가진다.

④ X gene : HBx Ag expression

i) severe chronic hepatitis B, HCC를 일으킨다.

ii) 다른 virus의 transcription, replication↑

iii) human IFN-γ, MHC class I gene activation

=> HBV-infected hepatocyte가 cytotoxic T cell에 대해 감수성이 예민하도록 한다.

iv) programmed cell death(apoptosis)와 관련있다.

v) 비포유동물의 hepadnavirus엔 존재하지 않는다.

그러므로 X가 hepadnavirus replication에 필수적인 것은 아니다.

(2) Serologic & viral markers

ALT가 증가하기 전에 먼저 HBsAg이 출현하기 때문에 황달이 있는 전구간 및

임상증상이 있을 때 HBsAg이 발견된다.

HBs Ag소실후 anti-HBs가 발견된다.

anti HBc는 HBsAg이 출현한후 1-2주내에 발견되는데 anti HBs보다 수주-수개월

빠르다.

① "Gap" or "Window" period

HBsAg소실과 anti HBs출현사이에 수주 이상의 gap이 있는데 이 기간을

"gap" or "window" period라 한다. 이때는 HBV infection의 혈청학적인 표지자로

anti HBc(IgM)이 나타난다.

현재 immunoassay민감도가 발달하여 window period는 드물다.

② Isolated anti HBc(IgG)

i) 대부분 remote past infection을 의미한다.

ii) 그러나 드물게 low-level hepatitis B viremia를 의미하는 수도 있다.

(HBs Ag이 detection threshold 이하 level일 때)

③ anti HBc : 6개월 이내는 IgM, 6개월 이후는 IgG

④ chronic hepatitis B의 10-20%가 low-level, low-affinity anti HBs이다.

⑤ natural seroconversion of HBe Ag(HBe Ag -> anti HBe)

매년 10%, 이때 일시적인 acute hepatitis-like ALT elevation이 일어나는데

cell-mediated clearance of virus-infected hepatocyte되기 때문이다.

⑥ 가끔 nonreplicative HBV infection이 replicative infection으로 전환하는데

이런 spontaneous reactivation때 HBeAg, HBV DNA가 재발현되며

때로는 IgM anti HBc(+), liver injury exacerbation된다.

(3) Molecular variant

① precore mutant

preC gene의 last codon의 두번째에서 G->A대치(TGG->TAG)

=> HBe Ag translation방해

severe liver disease, cirrhosis로 빨리 진행

antiviral tx에 잘 반응×

fulminant hepatitis B와 관련

Wild type과 공존하거나 mutant HBV가 wild-type infection동안 발생할수도 있다.

② escape mutant(G->A, HBV/a mutant)

HBsAg all subtype에서 흔한 immunodominant a determinant의 145번 위치에서

발생(Glycine-> Arginine)

=> neutralizing anti-HBs activity loss

두가지 상황(active & passive immunization)에서 관찰가능

: humoral immunologic pressure에 대해 virus가 evolutionary change(escape)함.

(4) Extrahepatic sites

HBsAg, HBV DNA가 extrahepatic site에서도 발견된다.

: LN, BM, circulating lymphocyte, spleen, pancreas

extrahepatic site에 tissue injury를 일으키지는 않으나 orthotopic liver transplantation

후 재발의 source가 된다(="remote" reservoirs)

3) Hepatitis D(δ-agent or HDV)

증식과 발현을 위해서는 HBV(혹은 다른 hepadnavirus)와 coinfect내지는 도움을 필요로

하는 defective RNA virus로 HBV보다는 크기가 약간 더 작다.

HBV와 antigenic homololy가 없으며 δ-core는 외부에 HBsAg의 envelope에 의해

" encapsidated"되어 있어 HBV와 구별할수 없다.

- HDV RNA : small, 1700-nucleotide, circular, single stranded RNA(minor strand)로

polymerase gene일부를 제외하고는 HBV DNA와 같은 부분이 없으며

RNA directed RNA synthesis로 증식한다.

- HBV와 동시에 감염(coinfection)되거나 HBV감염환자에서 superinfection된다.

- HBV에 절대적으로 의존하므로 HDV감염기간은 HBV감염기간에 의해 결정된다.

4) Hepatitis C

- linear, single-stranded, positive-sense, 9400-nucleotide RNA virus

- Flaviriridae and pestivirus와 유사

- 5′end에 untranslated region으로 구성된 genome이 있다

: nucleocapsid core protein과 2개의 envelope glycoproteins(=E1 and E2/ES1)

- 5′untranslated region & core gene : highly conserved.

envelope protein : hypervariable region에 의해 code됨

= virus host immunologic containment(숙주면역)을 피하도록 함.

- 3′end : nonstructural(NS) protein을 위한 gene

C100-3(NS4) = 1st immunoassay

NS5 : RNA dependent RNA polymerase, 이것을 통해 HCV가 증식함.

♠ Quasispecies(=intragenotypic difference)

HCV는 적어도 여섯 개의 genotype이 있으며 genotype속에는 많은 subtype이 있다.

genotype 혹은 subtype내에서, 그리고 같은 숙주내에서 HCV divergence가 있기 때문에

genotype을 분명히 정하기는 어렵다. 이처럼 genotype내에서 보이는 sequence의

다양성을 quasispecies라 한다.

- genotypic & quasispecies diversity의 역할

= high mutation rate, effective humoral immunity방해

- 1세대(C100-3=NS4) 감염 1-3개월후 detect가능

2세대(C22-3 & NS3 region=C33c) -20%더 sensitive, 30-90일 더 일찍 detect

* most sensitive indicator = HCV RNA(PCR)

anti-HCV가 출현하기전 수일내 detect가능하다.

Fig 295-6

1세대 : C100-3

2세대 : C22-3 + C200(C33c + C100-3)

3세대 : C22-3 + C200(C33c + C100-3), NS5

RIBA : 5-1-1, C100-3, C33c, C22-3, NS5 - false positive가 문제

5) Hepatitis E

HAV와 유사,

32-34 nm, nonenveloped, HAV-like virus with 7600-nucleotide, single stranded

positive-sense RNA genome

active infection후 급격히 떨어져 9-12개월내에 low level에 도달한다.

현재 HEV를 검출하기 위해서 유용하게 사용할수 있는 serologic test는 없는 실정이다.

2. Pathogenesis

1) Hepatitis B : hepatitis B carrier가 무증상이면서 normal liver histology & function

을 보이는 것은 virus가 직접 cytopathic하지는 않다는 것을 의미한다.

cellular immune response가 hepatitis B related liver injury의 pathogenesis에 관여한다.

즉, 간세포막에 host & hepatitis B viral Ag(nucleocapsid protein, HBcAg, possibly

HBeAg)이 소량 발현하면 cytolytic T cell이 이를 인지하여 cytokine을 분비하고

결국 HBV infected hepatocyte가 파괴된다.

* inflammatory cytokines

: cytopathic antiviral mechanism과 별개로 early viral clearance에 기여한다.

2) Hepatitis C

lymphoid cell에 대한 HCV infection이 바이러스에 대한 면역반응을 조절하는데 중요한

역할을 하는 것으로 생각된다.

virus-specific cytolytic T cell response가 liver injury정도와 비례하진 않는다.

3) Extrahepatic manifestations

① HBV

immune complex-mediated tissue damage - acute hepatitis B

ex> prodromal serum sickness-like syndrome

( urticarial rash, angioedema, fever, arthritis)

다른 immune-complex disease도 발견

: GN with nephrotic syndrome, polyarteritis nodosa, EMC..

② HCV

HCV RNA를 포함하는 circulating immune complex

: EMC pathogenesis에 바이러스가 1차적 역할을 함.

3. Pathology

- large hepatocyte with a ground glass appearance of the cytoplasm

: chronic에서 보이는 소견(acute HBV infection에선 안보임)

이러한 세포들에 HBsAg이 함유되어 있으며 orcein or aldehyde fuchsin염색을 하여

조직학적으로 증명할수 있다.

- uncomplicated viral hepatitis에서 reticulum framework는 preserved

- acute hepatitis 환자 일부에서 bridging necrosis(=subacute or confluent necrosis)가

관찰되는데 lobule사이에 "bridging"형성 -> reticulum framework collapse

과거에 예후와 관련하여 중요하게 생각하였으나 최근의 연구는 acute hepatitis에서

bridging nerosis와 poor Px사이에는 관련이 없음으로 나타났다.

chronic hepatitis에서는 예후와 관련으나 acute hepatitis에서는 그 의미가 적다. 따라서 이

병변을 확인하기 위해 더 이상 routine으로 liver biopsy를 시행하지 않는다.

4. Epidemiology

1) Hepatitis A : fecal-oral route

- poor personal hygiene & overcrowding환경에서 large break

: contaminated food, water, milk, forzen reapberries, strawberries, shellfish..

- Intrafamily & intrainstitutional spread도 또한 흔하다.

- 늦가을, 초겨울에 주로 발생한다.

- 성인에서 감염빈도는 감소하지만 more symptomatic.

2) Hepatitis B

i) percutaneous inoculation - major route

ii) 모든 체액(특히 semen & saliva)에 HBsAg존재

iii) intimate contact(especially sexual)

iv) perinatal transmission

HBeAg-positive mother : 90%

anti-HBeAg postive mother : 10-15%

3) Hepatitis D

i) endemic area(북미, 남유럽, 중동) : nonpercutaneous(close personal contact)

ii) nonendemic area(미국, 북유럽) : blood & blood product에 흔히 노출되는 사람

(injection drug users & hemophilias)

4) Hepatitis C

* transmission mode

i) bloodborne infection

- hemodialysis, organ transplantation, cancer CTx때 transfusion이 필요한 경우

ii) sexually & perinatally(5%) : HIV나 HBV보다 낮다.

sexual transmission은 multiple sexual partner, STD환자에 국한되며

stable, monogamous sexual partner에선 드물다.

breast feeding으로 전염 위험이 증가하지 않으며 health worker는 accidental needle

puncture를 통한 위험이 증가한다(3-10%).

household contact을 통한 전파는 드물다.

면역억제환자에서는 anti-HCV가 검출이 되지 않는 경우가 흔하므로 이때는 HCV RNA로

진단한다.

5 . Clinical & Lab features

1) Sx & signs

① incubation period A : 15일-45일(평균 4주)

B : 30-180일(평균 4-12주)

C : 15-160일(평균 7주)

E : 14-60일(평균 5-6주)

② prodromal sx : 전신적이며 매우 다양하다.

anorexia, N/V = 냄새, 맛의 변화때문

fatigue, malaise, arthralgia, myalgia, headache, photophobia, paryngitis, cough,

coryza

- jaundice발생 1-2주 전에 선행

- low-grade fever(38-39℃) = A ,E > B, C

- B : serum sickness-like syndrome

- clinical jaundice발생후 전구증상은 소실되지만 mild wt loss(2.5-5kg)가 흔하다.

③ liver enlargement & tenderness -> RUQ pain & discomfort

④ splenomegaly, cervical lymphadenopathy(10-20%)

회복기때 증상은 소실되지만 liver enlargement & LFT abnormality는 여전히 지속된다.

⑤ posticteric phase기간은 다양하며(2-12주) B, C에서 더 오래 지속한다.

완전한 회복은 A, E는 1-2개월, B, C는 3-4개월(3/4에서) 걸린다. 나머지는 더 오래 지연.

⑥ HDV infection

acute & chronic HBV infection상태에서 생길수 있으며 HBV infection기간이 HDV

infection기간이다.

Lab은 coinfection시 더 심할지라도 흔히 HBV infection단독과 구별할수 없다.

⑦ HBV환자에서 acute hepatitis-like clinical event가 생길수 있다.

i) spontaneous HBeAg-to-anti-HBe seroconversion

ii) spontaneous reactivation

즉, nonreplicative -> replicative infection으로 reversion될 때

iii) precore mutant출현시

chronic hepatitis B의 acute clinical exacerbation은 precore mutant출현을 나타내기도

한다.

2) Lab features

① AST/ALT : liver cell damage정도와 비례하지 않는다.

clinically icteric할 때 peak level에 도달하였다가 회복기때 점차 감소한다.

② Bil : 2.5 mg/dL이상일 때 sclera or skin에서 jaundice를 확인할수 있는데

jaundice가 발생하면 s-Bil level은 보통 5-20 mg/dL정도 되며 AST/ALT level이 떨어

져도 계속 증가한다.

20 mg/dL이상일 때 viral hepatitis의 경과가 오래가며 severe disease를 의미한다.

예외> glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, sickle cell anemia환자와 같이

underlying hemolytic anemia가 있는 경우에 high s-Bil level이 흔하다.

그런 환자들은 bil level이 30이상 올라가기도 하므로 반드시 poor Px와 관련이

있는 것은 아니다.

③ Neutropenia & lymphopenia

일시적이며 이후 relative lymphocytosis가 생긴다.

atypical lymphocyte(2-20%)도 acute phase때 흔하다. 이때는 I.M와 감별하기 어렵다.

④ PT↑ : severe synthetic defect, extensive hepatocellular necrosis를 의미하며

worse Px와 관련있다.

⑤ Glu↓ : severe viral hepatitis

⑥ ALP : normal or mild ↑

⑦ s-Alb↓ : uncomplicated의 경우엔 드물다.

⑧ microscopic hematuria & minimal proteinuria

⑨ diffuse, mild γ-globulin fraction↑ : 흔하다.

1/3에서 IgG, IgM이 증가되며 특히 IgM은 hepatitis A에서 증가된다.

⑩ AutoAb

smooth m. Ab, RF low titer, ANA, heterophil Ab가 가끔 발견된다.

Hepatitis C, D : anti LKM Ab(+)

이때 C, D의 Ab type은 서로 다르다(C = LKM1, D=LKM3 Ab)

3) Serologic test: 진단에 유용하다.

① IgM anti HAV : RF가 fase (+)유발

② HBV

i) HBsAg

드물게 HBs Ag level이 너무 낮은 경우가 있는데 이럴때 진단은 IgM anti HBc로 한다.

HBsAg titer와 severity사이엔 관계가 없다. 반대로 liver cell damage와 역관계가 있다.

예> 면역억제환자에서 titer가 가장 높다.

CLD에서는 level이 낮다(severe보다 mild CLD에서 더 높다)

acute fulminant hepatitis에선 아주 낮다.

=> liver cell damage정도와 임상경과는 circulating HBsAg의 양보다는 HBV에 대한

환자의 면역반응과 관련있다.

그러나 면역이 정상인 사람에선 HBV replication marker와 liver injury사이에 비례관계가

있다.

ii) HBe Ag : relative infectivity marker

iii) IgM anti HBc : high-titer rheumatic factor환자에서 생길수 있다.

iv) Anti-HBs

acute hepatitis B에선 드물다.

chronic HBV infection의 10-20%에서 low level anti HBs가 존재.

이 Ab는 common group determinant a에 대한 항체가 아니라

heterotypic subtype determinant이다.

예> HBsAg of subtype ad with anti HBs of subtype y

이 Ab는 임상적 중요성이 없다.

* Tab 295-3 Hepatitis B infection의 serologic patterns

v) HBV DNA : HBeAg과 함께 HBV replication의 indicator

HBe Ag보다 더 민감하고 정량적.

Hybridization assay : 105-106 virions/mL sensitivity

현재 insensitive hybridization assay에서 amplification assay(PCR : 100-1000

virions/mL)로 옮겨지고 있는 추세.

* HBV replication marker(HBV DNA)

: antiviral chemotherapy(interferon or lamivudine)받는 환자에서 HBV replication경과

를 추적하는데 유용하다.

immunocompetent person에선 HBV replication level(=HBV DNA level)과 liver injury

정도가 대체로 비례한다.

③ HCV

i) anti-HCV

acute hepatitis C의 5-10%에서 detect×, 회복후엔 undetectable

chronic hepatitis C에선 95%이상에서 detect

volunteer blood donor나 rheumtic factor(+)인 사람과 같이 infection가능성이 낮은

사람에서 anti-HCV는 특이도가 낮다.

-> 추가적인 RIBA시행. 그런 RIBA는 blood donor에서 anti-HCV reactivity를 확정짓기

위해 routine으로 사용하지만 임상에서는 HCV RNA가 RIBA를 대신한다.

ii) HCV RNA

HCV감염을 진단하는데 가장 민감한 검사이며 Hepatitis C를 진단하는

" gold standard"이다.

AST/ALT가 급격히 상승하기 전에도 검출할수 있으며, anti-HCV가 출현하기 전에도

검출가능하다.

HCV RNA를 검출하기 위해 2가지 유용한 amplification technique이 필요한데

ㄱ. branched-chain complementary DNA(bDNA) assay

ㄴ. PCR assay

둘다 정량적으로 사용할수 있고 상대적인 "viral load"측정을 위해 사용할수 있다.

PCR(102-103 virions/mL)이 bDNA(2×105)보다 더 sensitive하다.

viral load가 disease severity나 prognosis marker로서는 유용하지 않지만

antiviral tx에 대한 반응을 예측하는데 도움이 된다.

마찬가지로 HCV genotype도 같은 의미이다.

4) Liver biopsy

chronic hepatitis가 의심될 때 말고는 거의 필요치 않다.

<요약>

① Acute heaptitis를 진단하기 위한 4 serologic tests(Tab 295-4)

: HBsAg, IgM anti-HAV, IgM anti HBc, anti HCV

② Chronic hepatitis를 진단하기 위한 initial serologic test

: HBsAg, anti HCV

-> HBsAg(+)이면 HBeAg, anti HBe, HBV DNA조사

③ Hepatitis B환자에서 anti HDV test가 유용한 경우

i) severe & fulminant disease

ii) severe chronic disease

iii) acute hepatitis-like exacerbation

iv) frequent percutaneous exposure

v) HDV infection유행지역에 사는 사람

6. Prognosis

Hepatitis A : 완전히 회복

Hepatitis B : 95-99%에서 완전히 회복되지만

advanced age, underlying medical disorder가 있는 경우엔 경과가 오래가며

severe hepatitis를 경험한다.

* Poor Px

initial ascites(+), peripheral edema(+), hepatic encephalopathy sx(+)

PT↑, Alb↓, Glu↓, Bil↑↑ ==> severe hepatocellular disease를 의미.

* fatality는 A,B 둘다 0.1%정도로 낮지만 상기와 같이 advanced age, underlying disorder

가 있을때는 증가한다.

입원환자에선 1%정도

Hepatitis C(posttransfusion) less severe

Hepatitis E(waterborne outbreak in Asia, India)

fatality 1-2%(임신여성에선 10-20%까지)

Hepatitis D : simultaneous B + D가 B단독보다 더 높지는 않다.

그러나 HDV superinfection의 경우에 fulminant hepatitis의 가능성이 증가한다.

HDV의 case-fatality rate가 정확히 알려지진 않았지만 high hepatitis B carrier rate를

가지는 집단에서 severe HDV superinfection outbreak후 mortality가 20%를 넘었다고

기록되어 있다.

7. Complications & Sequalae

1) Relapsing hepatitis

일부환자가 급성간염에서 회복된후 수주-수개월후 간염이 재발한다.

이때 증상이 다시 생기고 AST/ALT가 상승하며 가끔 황달이 생기기도 한다.

대변에서 HAV가 배출된다.

2) Cholestatic hepatitis

unusual variant of acute hepatitis A

cholestatic jaundice, pruritus생김.

3) Liver function abnormality지속

드물게 수개월이상 지속하는 경우가 있다. 그러나 1년이상 지속하더라도 hepatitis A는

자연회복되며 만성간질환으로 이행하지 않는다.

4) serum sickness-like syndrome

acute hepatitis B의 prodromal phase때 arthritis, rash, angioedema, 드물게는

hematuria, proteinuria발생(5-10%)

황달이 발생하기 전에 생기며 rheumatologic disease로 오인하기 쉽다.

진단은 AST/ALT상승과 HBsAg(+)로 할수 있다.

5) EMC(Essential Mixed Cryoglobulinemia)

Hepatitis C에서 합병되는 immune-complex disease

cf. Hepatitis C : cutaneous disorders(prophyria cutanea tarda, lichen planus)와 잘

동반되는데 기전은 잘 모른다.

6) Fulminant hepatitis(massive hepatic necrosis)

hepatitis B, D, E에서 주로 생기고 A에선 드물다.

A에선 older adults, underlying CLD있는 사람에게서 주로 생긴다.

50%이상이 HBV(±HDV)이며 HCV에선 드물다.

HEV에서는 1-2%에서 생긴다(pregnant woman = 20%)

*증상 : hepatic failure & encephalopathy

cerebral edema, brainstem compression, GI bleeding, sepsis, resp. failure,

cardiovascular collapse, renal failure

mortality = 80%

생존한 경우 complete biochemical & histological recovery를 보인다.

7) Chronic hepatitis

① HBV : 10%

이중 반은 수년동안 HBsAg cleared, 다른 반은 지속적으로 HBsAg(+)

* HBV infection후 HBsAg carrier로 남을 위험이 증가하는 경우

i) neonate

ii) Down's syndrome

iii) hemodialyzed pt

iv) immunosuppressed pt(HIV 포함)

만성 간염은 급성 질환없이 생기는 경우가 더 흔하다.

급성간염이 만성화하는 것을 시사하는 임상적 및 검사소견은

i) sx resolution× (anorexia, wt loss, fatigue, hepatomegaly)

ii) bridging or multilobular hepatic necrosis(Bx상)

iii) 6-12개월내 AST/ALT, Bil, globulin이 정상화×

iv) HBeAg이 3개월이상 지속하거나 HBsAg이 6개월이상 지속하는 경우

② HDV

acute hepatitis B chronicity를 증가시키지 않으나 severity는 증가시킨다.

superinfection되면 asymptomatic, mild chronic hepatitis

-> severe, progressive chronic hepatitis, cirrhosis로 진행시킬수 있다.

또한 chronic hepatitis B경과를 가속화시키며, fulminant hepatitis를 유발할수도 있다.

③ HCV : remaining chronically infected approach(85-90%)

cirrhosis = 20%(10-20년내)

mortality, mortality : 20년내엔 limited

* Progression에 영향을 미치는 인자

i) genotype

ii) 감염된 나이

iii) duration

iv) immunosuppression

v) coexisting excessive alcohol use

vi) other hepatitis virus infection

8) Rare complication

pancreatitis, myocarditis, aypical pneumonia, aplastic anemia

transverse myelitis, peripheral neuropathy

9) HCC : HBsAg carrier - infancy, early childhood때 감염시 위험이 증가한다.

8. 감별진단

1) Viral disease : infectious mononucleosis, CMV, herpes simplex, coxsackievirus,

toxoplasmosis

-> AST/ALT↑(less commonly bilirubin)

HBsAg, anti HBc, IgM anti HAV, anti HCV가 음성이면 heterophil Ab & 이들 virus에 대한

serologic test가 도움이 된다.

2) Infection : Leptospira, candida, Brucella, Mycobacteria, Pneumocystis

3) Drug : Hx가 중요

4) Alcoholic hepatitis : liver Bx상 fatty infiltration, neutrophilic inflammatory reaction, "

alcoholic hyaline"이 진단에 도움이 된다.

5) obstructive jaundice d/t CBD stone or pancreatic ca

6) Rt heart failure with passive hepatic congestion

or hypoperfusion syndrome(shock, severe hypotension, servere LV failure)

7) Vascular disorder(hepatic vein occlusion, venoocclusive disorder)

8) acute fatty liver of pregnancy, cholestasis of pregnancy, eclampsia, HELLP syndrome

-이들 질환은 임신중 발생하는 viral hepatitis와 혼동된다.

9) metastatic liver cancer

10) genetic or metabolic liver disorder(Wilson's disease, α1-AT deficiency)

9. 치료

1) Acute attack

① acute hepatitis B

99%에서 회복되므로 치료가 필요없다.

② acute hepatitis C

회복이 드물고 85-90%에서 chronic hepatitis로 진행하므로

IFN-α(300만 U SC × 3회/주) 치료를 하면 chronicity가 감소하고 sustained response는

40%정도 된다.

치료기간과 nucleoside analogue Ribavirin추가여부를 결정해야 하지만 대부분 chronic

hepatitis C recommendation을 따른다.

③ Supportive Care

i) 대부분 입원치료할 필요가 없으며 physical activity를 제한할 필요가 없으나 bed rest를

하면 환자 기분이 좋다.

ii) high calorie diet

iii) liver로 대사되는 약물은 피할 것

iv) severe pruritus - bile salt-sequestering resin(cholestyramine) : 증상완화

v) Glucocorticoid - no value, 오히려 해롭다.

vi) 격리할 필요는 없다.

예외> fecal incontinence를 보이는 hepatitis A, E

④ Fulminant hepatitis

i) fluid balance, circulation & respiration support, bleeding control, hypoglycemia

correction

ii) complication Tx(comatous status와 같은)

protein restriction, oral lactulose or neomycin

iii) Glucocorticoid - ineffective

iv) exchange transfusion, plamapheresis, human cross-circulation,

porcine liver cross-perfusion, hemoperfusion - survival향상×

v) meticulous intensive care - survival향상

vi) orthotopic liver transplantation - excellent result

10. Prophylaxis

1) Hepatitis A

passive immunization(IG), active immunization(killed vaccine)이 유용하게 사용된다.

① Immune globulin(IG) - plasma-derived IG으로 안전하다.

- preexposure or early incubation period : IG is effective

( infection을 없앨수는 없으나 불현성 감염으로 만들 수 있다.)

- postexposure prophylaxis

A형 간염환자와 접촉한 경우(household, institutional) 가능한 빨리 IG 0.02 mL/kg를 투여

한다. 그러나 2주후까지 투여해도 효과가 있다.

i) 일상적인 접촉(사무실, 공장, 학교, 병원), 노인, 면역이 있는 사람, anti-HAV(+)

: prophylaxis가 필요없다.

ii) 탁아소에 있는 아이나 근무자가 A형 간염에 걸리면 immunoprophylaxis해야 하며 아이

가족들도 해야 한다.

iii) 유행지역, 미개발국, 정식여행로가 아닌 곳으로 여행하는 사람은 IG prophylaxis가

필요하다.

3개월미만 여행 : 0.02 mL/kg

그 이상 : 0.06 mL/kg q 4-6 Mo 추가

② Formalin-inactivated vaccine

적어도 2살이상에서 사용하도록 한다.

접종후 4주후에 방어효과가 나타나므로 4주내 폭로가 예상되면(여행 등) preexposure

immunoprophylaxis가 더 낫다.

* 여행이 더 길어진다면?

IG(0.02 mL/kg)를 다른 팔에 근주

* long-standing protection(20년이상)을 가지므로 유행지역에 자주 여행하는 사람은 꼭

vaccination하도록 한다.

* 다른 vaccination대상군

i) military personnel

ii) hepatitis A의 cyclic outbreaks지역(Alaska natives)

iii) 탁아소 근무자(day-care center employee)

iv) primate handler(영장류 사육사)

v) hepatitis A, fecal specimen에 폭로되는 검사실 종사자

vi) hepatitis A빈도가 높은곳의 아이

vii) chronic liver disease환자(chronic hepatitis C)

viii) homosexual

ix) injection drug user

x) clotting factor concentrate자주 맞는 사람

* 모든 injection은 IM

2) Hepatitis B

(1) Preexposure prophylaxis

frequent exposure되는 사람을 대상으로 vaccination시행

: health workers exposed to blood, hemodialysis pt

custodial institution의 resident & staff

injection drug user, long-term correctional facilities inmates,

hemosexual men, hemophilia, HBsAg pt의 sexual contact

18세 미만 unvaccinated children, Alaskan natives children등등..

3회 IM(Deltoid), gluteal injection은 피한다(∵항체생성효과가 떨어지므로)

임신시에도 똑같이 vaccination하면 된다.

미국과 같이 낮은 유병지역에서 high-risk group에 대해서만 vaccination하던 전략은

효과적이지 못했다.

i) vaccine도입이후 hepatitis B발생이 증가하고 있다.

ii) high risk group환자중 10%미만만이 vaccination하고 있다.

iii) sporadic acute hepatitis B환자의 30%가 high-risk group category에 속하지 않는

환자였다.

=> 그러므로 아이때 universal hepatitis B vaccination이 추천된다.

* 2 available recombinant hepatitis B vaccine

HBsAg 10ug함유한 Recombivax-HB

20 ug(Engerix-B)

(2) Postexposure prophylaxis

HBIG + HB vaccine이 추천된다. (동시 접종시 다른 팔에 근주)

i) perinatal exposure

HBIG 0.5 mL IM(출생즉시) + HB vaccine 3회(12시간내)

ii) 주사바늘 또는 transmucosal exposure

HBIG 0.06 mL/kg IM(즉시) + HB vaccine(1주내)

iii) sexual contact

HBIG 0.06 mL/kg(2주내) + HB vaccine

immunocompetent vaccines의 80-90%가 최소 5년간 protective하고 10년동안은 60-80%

에서 protective하다. 그 이후에 anti HBs가 발견되지 않더라도 보호효과는 지속된다. 따라서

현재 booster는 routine으로 추천되지는않는다.

* Booster를 추천하는 경우

i) immunosuppressed person

ii) 지속적으로 HBsAg(+) inoculation위험이 있는 경우

iii) hemodialysis pt => anti HBs 매년 check

=> 10 mIU/mL이하가 되면 booster한다.

3) Hepatitis C

① IG - ineffective

∴ perinatal, needle stick or sexual exposure에 대해 postexposure prophylaxis는 추천

되지 않는다.

② transfusion-associated hepatitis C의 예방

commercial blood donor를 제외하고 risk group의 혈액을 제외한다.

anti HIV screening test, anti-HCV검사를 시행한다.

③ monogamous sexual partner : 전파위험이 아주 드물다. 주의할 필요없다.

multiple sexual partner, STD - barrier precaution(latex comdom)이 추천된다.

④ perinatal, breast feeding : 특별히 주의할 필요없다.