Toxic & Drug-induced hepatitis

1. 개요

다음 물질들을 흡입, 음독 혹은 정맥주입시에 간손상을 입을수 있다.

i) industrial toxin(ex, CCl4, trichlorethylene, yellow phosphorus)

ii) heat-stable toxin(Amanita, Galerina= hetatotoxic mushroom poisoning)

iii) pharmacologic agent(more commonly)

hepatotoxic durg은 free-radical이나 metabolite를 통해

i) 간세포를 직접 손상시킬수 있으며(direct toxic)

ii) bile duct를 손상시켜 cholestasis를 유발할수도 있고

iii) lipid이동경로를 차단하거나 mitochondrial fatty acid oxidation을 방해하여

steatosis를 일으킬수도 있다.

일반적으로 chemical hepatotoxicity는 다음 2가지로 나눌수 있다.

* 2 major types of chemical hepatotoxicity (Tab 296-1)

(1) Direct toxic type

(2) Idiosyncratic type

* metabolic transformation steps

phase I reaction : mixed-function oxygenases cytochrome P450에 의해 oxidation or

methylation

phase II reaction : glucuronidation or sulfation or inactivation by glutathione

대부분의 drug hepatotoxicity는 phase I toxic metabolite에 의해 매개되지만

glutathione depletion도 기여한다..

(1) Direct toxic hepatitis

latent period는 짧고(보통 수시간) 임상증상은 24-48시간후 발생한다.

각각의 toxin에 대해 특징적인 형태학적 변화를 일으키는데

예를 들면,

① CCl4 & trichlorethylene : centrilobular zonal necrosis

② yellow phosphorus : periportal injury

③ Amanita phalloides : massive hepatic necrosis

④ Tetracycline : microvesicular fat deposit

(2) Idiosyncratic drug reaction

- unusually, infrequent & unpredictable, not dose-dependent

- 언제든 생길수 있으나 노출후 즉시 발생

- extrahepatic manifestation of hypersensitivity : 1/4에서 발생

:rash, arthralgia, fever, leukocytosis, eosinophilia

- "immunologically mediated" 가설이 있으나 direct hepatotoxicity도 보인다.

* Prototype : halothane hepatitis, isoniazid hypersensitivity

= hypersensitivity manifestation과 흔히 관련있으나

toxic metabolite가 liver cell에 direct damage도 일으킨다.

- autoAb와 연관(anti-LKM2) cytochrome P450 enzyme에 대한 autoAb

- direct toxin보다 형태학적 변화가 더 다양하다.

viral hepatitis와 구별할수 없거나(halothane), extrahepatic bile duct

obstruction(cholestasis)를 일으키기도 한다.

- Drug-induced cholestasis는 mild에서 severe까지 다양하다.

① bland cholestasis with limited hepatocellular injury : estrogen, 17α-substited

androgens

② inflammatory cholestasis : phenothiazines, Augmentin, oxacillin, erythromycin

③ sclerosing cholangitis : chemotherapeutic agent(floxuridine)의

intrahepatic injetion후

④ bile duct disappearance(="ductopenic" cholestasis)

liver transplantation후 chronic rejection과 유사한 소견

carbamazepine, chlorpromazine, TCA

* Morphologic alterations

bridging necrosis(methyldopa)

hepatic granuloma(sulfonamides) - infrequently

steatohepatitis : mitochondrial dysfunction & lipid peroxidation과 관련

- antiviral tx with revere transcriptase inhibitor(zidovudine, didanosine)

or protease inhibitor(indinavir, ritonavir)

(3) Morphologic changes

어떤 약들은 acute hepatic injury뿐만 아니라 chronic injury도 일으킨다.

*Tab 296-2 Principal alterations of hepatic morphology produced by commonly used

drugs & chemicals

① moderate to severe chronic hepatitis : oxyphenisatin, methyldopa, isoniazid

② cirrhosis : halothane, MTX

③ PBC유사 syndrome : chlorpromazine, methyltestosterone, tolbutamide & other drug

④ portal hypertension without cirrhosis : vit A or arsenic intoxication,

vinyl chloride, thorium dioxide exposure

later three -> liver angiosarcoma와 관련.

cf. oral contraceptive : hepatic adenoma, HCC(rarely), hepatic vein occlusion

(Budd-Chiari syndrome)

cf. Peliosis hepatis(=blood cysts of the liver) - anabolic steroid

2. Prototypic agents

1) Acetaminophen(Direct toxin)

- severe centrilobular hepatic necrosis

- 10-15g(혹은 그 이하) : clinical liver injury야기

25g↑ : fatal fulminant disease

- blood level과 hepatic injury severity사이에 비례함.

level > 300 ug/mL(음독 4시간후) - severe damage발생가능성 예측

level < 150 ug/mL - hepatic injury highly unlikely

- 조기증상(N/V, diarrhea, abdominal pain, shock)은 4-12시간후 발생하며 AST/ALT상승이

10,000이상도 흔하다.

- renal failure & myocardial injury도 발생할수 있다.

- 주로 phase II reaction(inocuous sulfate & glucuronide metabolite)에 의해 대사되지만

소량은 phase I reaction에 의해 대사된다.

- cytochrome P450 2E1으로부터 형성된 hepatotoxin metabolite

(N-acetyl-benzoquinone-imide, NAPQI) -> "hepatoprotective" glutathione에 결합 ->

renal excretion

NAPQI가 과다 형성되거나 glutathione level이 낮을 때 hepatocyte necrosis가 발생하지만

정확한 기전은 알려져있지 않다.

- alcohol이나 다른 약제 투여시 hepatic injury가 증가한다.

∵ mixed-function oxidase system(P450) stimulation

- starvation: hepatic glutathione level↓

- cimetidine(P450 enzyme inhibition) - toxic metabolite생성감소

∴ 만성알콜 중독의 경우 glutathione 생성은 억제되고 P450 system은 촉진되어 있으므로

2g이하라도 toxic dose가 될 수 있으므로 통상용량 투여시에도 주의하고 경고해야 한다.

* 치료

① gastric lavage, supportive care, activated charcol or cholestyramine

-> 흡수를 방해하기위한 치료이며 음독 30분이내에 해야만 효과가 있다.

② sulfhydryl compound

high blood level(>200 ug/mL 4시간, >100 ug/mL 8시간)을 보일 때

sulfhydryl compound(cysteamine, cysteine, N-acetylcysteine)를 투여한다.

-> hepatic necrosis severity↓

* 기전 i) toxic metabolite와 결합

ii) glutathione synthesis and repletion자극

8시간내에 치료해야 하지만 24-36시간후에도 효과적일수 있다.

N-acetylcysteine의 routine사용은 fatal acetaminophen hepatotoxicity발생을

감소시킨다.

경구투여시 5% solution에 희석시킨다.

loading : 140 mg/kg cf. Muteran 1cap = 200mg

70mg/kg q 4hr(15-20회)

회복후 hepatic sequalae를 남기지 않으나 지속적, 반복적 투여시 chronic hepatitis &

cirrhosis가 발생할수 있다.

2) Halothane(Idiosyncratic reaction)

- 소수에서 severe hepatic necrosis발생

- hypersensitivity가 25%미만에서 보이는 것으로 보아 genetic predisposition이 관여하지

않을까 생각된다.

* risk group

비만, 성인, 여성

* 증상 : fever, moderate leukocytosis, eosinophilia(첫주에), jaundice(7-10일후),

N/V, hepatomegaly(mild), liver tenderness(common), AST/ALT↑

- massive hepatic necrosis와 viral hepatitis사이에 구분이 안됨.

- 심하게 간이 침범된 경우 case fataltiy rate = 20-40%

- methoxyfluorane과 cross-raction이 있으므로 halothane reaction이 있었던 사람은

methoxyfluorane을 사용하면 안된다.

3) Methyldopa(Toxic & Idiosyncratic reaction)

- 5%에서 경미한 간기능 이상을 보이며 지속적으로 투여하더라도 회복된다.

- 1%미만에서 viral or chronic hepatitis와 유사한 급성 간손상이 발생한다.

(드물게는 cholestatic reaction)

- 보통 치료시작후 1-20주후에 발생하며 50%에서 4주미만이다.

- prodrome : fever, anorexia, malaise. 그후 jaundice발생.

rash, lymphadenopathy, arthralgia, eosinophilia는 드물다.

- autoimmunity의 serologic marker도 흔치않다.

- 5%미만에서 Coombs-positive hemolytic anemia

- 15%에서 moderate to severe chronic hepatitis c/s bridging necrosis & macronodular

cirrhosis 약 중단시 회복.

4) Isoniazid(Toxic & Idiosyncratic reaction)

- 결핵치료환자의 10%가 첫 1주동안 AST/ALT상승하는데 toxic metabolite에 대한 반응

이다.

보통은 INH를 끊든, 안끊든지간에 수주내에 정상화된다(흔히 < 200 units)

- 1%에서 viral hepatitis와 구별되지 않고 반에서는 치료 2개월내에 발생한다.

반면 나머지는 수개월후 지연되어 발현된다.

- liver biopsy : viral hepatitis와 유사한 morphologic change or bridging hepatic necrosis

- 심할 경우 case-fatality rate : 10%

- age-related liver injury : 35세 이후 빈도가 증가한다.

50세 이상은 highest frequency

20세 미만은 lowest

엄격히 monitoring하더라도 50세 이상의 2%에서만 hepatotoxicity가 발생한다.

- alcohol, rifampicin에 의해 hepatotoxicity가 증가한다.

- fever, rash, eosinophilia or drug allergy증상은 드물다.

- reactive metabolite인 acetylhydrazine이 liver injury를 일으킨다.

5) Sodium valproate(Toxic & Idiosyncratic)

- severe hepatic toxicity(rarely, fatality)

- predominantly children

- 45%에서 asymptomatic AST/ALT elevation -> no clinical importance

- major hepatotoxicity(rare) : jaundice, encephalopathy, hepatic failure

- microvesicular fat & bridging hepatic necrosis(centrilobular zone에 predominant),

bile duct injury

- directly hepatotoxic한 것이 아니라 metabolite(4-pentenoic acid)에 의해 간손상이

유발된다.

6) Phenytoin(Idiosyncratic)

- rare, severe hepatitis-like liver injury -> fulminant hepatic failure유발

- striking fever, lymphadenopathy, rash(Stevens-Johnson syndrome or exfoliative

dermatitis) leukocytosis, eosinophilia 동반

=> immunologically mediated hypersensitivity를 시사하지만

metabolic idiosyncrasy에 의해 liver injury가 발생한다는 증거도 있다.

phenytoin은 cytochrome P450 system에 의해 metabolites로 전환되는데

이는 highly reactive electrophilic arene oxides이다.

- 치료시작후 첫 2개월내 hepatic injury가 발생한다.

- liver에 eosinophil이 풍부하다는 것을 제외하고는 임상적, 생화학적, 조직학적 특징은

viral hepatitis와 유사하다.

- 장기치료하는 환자의 상당수에서 asymptomatic AST/ALT & ALP elevation이 있는데

이런 변화는 phenytoin의 potent hepatic enzyme-inducing property때문이라 생각되며,

조직학적인 CLD증거나 necroinflammatory activity없이 hepatocyte swelling과 동반된다.

7) Chlorpromazine(cholestatic idiosyncratic) 1%

- 치료시작후 1-4주후 intrahepatic cholestasis with jaundice가 발생하며 anicteric reaction

이 흔하다.

- 갑자기 fever, rash, arthralgia, lymphadenopathy, N/V, epigastric or RUQ pain이

발생한다.

- pruritus가 먼저 생기고 그다음 jaundice, dark urine, light stool이 따른다.

- eosinophilia c/s mild leukocytosis, conjugated hyperbilirubinemia, moderately elevated

ALP, mildly elevated AST/ALT(100-200 units)

- Liver Bx : cholestasis, bile plugs, dense partial infiltrate of PMN, eosinophils,

mononuclear leukocytes.

- 약 중단후 4-8주내 jaundice와 pruritus가 소실되며 sequalae는 남기지 않고

fatality도 드물다.

- severe pruritus가 있을 때 cholestyramine이 도움이 된다.

8) Amiodarone(Toxic & idiosyncratic)

- 15-50%에서 수일-수개월후 중등도의 AST/ALT상승

- 약을 계속 쓰더라도 stable내지는 감소한다.

- 5%미만에서 important liver disease가 발생하는데

- 흔히 발생하는 간기능이상은 예측가능하며, dose-dependent, direct hepatotoxic

effect에 의해 발생하고

- 드물게 증상이 생기는 환자는 alocholic liver disease와 유사한 간손상을 보인다.

(Pseudoalcoholic liver injury)

=> steatosis, alcoholic hepatitis-like neutrophilic infiltration, Mallory's hyaline, cirrhosis

- EM : amiodarone hepatotoxicity와 alcoholic hepatitis를 감별하는데 도움이 됨.

(phospholipid-laden lysosomal lamellar body를 증명)

- 드물게 acute idiosyncratic hepatocellular injury가 발생할수 있는데 이때는

viral hepatitis or cholestatic hepatitis와 유사하다.

- 가끔 hepatic granuloma가 관찰되기도 하며

- 반감기가 길어 약을 끊더라고 간손상이 수개월간 지속할수 있다.

9) Erythromycin(cholestatic idiosyncratic)

- Erythromycin의 가장 중요한 부작용이며, 아이에서 더 흔하다.

- 대부분 erythromycin estolate와 관련있지만 다른 erythromycin도 원인이 될 수 있다.

- 첫 2-3주에 시작되어 nausea, fever, RUQ pain, jaundice, leukocytosis, 중등도의

AST/ALT 상승, acute cholecystitis or bacterial cholecystitis와 유사한 증상을 나타내기도

한다.

- Liver Biopsy : cholestasis, portal inflammation(lymphocyte, PMNL, eosinophil, hepatic

necrosis의 scattering)

- Sx & Lab subside : 약을 중단한후 수일내 호전되며 CLD에 관한 증거는 발견되지 않았다.

10) oral contraceptive(cholestatic)

- estrogen + progesterone steroid combination한후 수주-수개월후

intrahepatic cholestasis with pruritus & jaundice가 야기된다.

- recurrent idiopathic jaundice of pregnancy, severe pruritus of pregnancy, family Hx가

있는 사람에게서 susceptible하다.

- LFT를 제외한 다른 lab은 흔히 정상이다.

- hypersensitivity의 extrahepatic manifestation은 없다.

- Liver biopsy : cholestasis with bile plugs in dilated canaliculi

(chlorpromazine-induced cholestasis와는 달리 portal inflammation은 없다)

- 약 중단후 reversible

- estrogen이 1차적 역할을 하지만 두가지가 상승작용하는 것으로 보인다.

* 금기 : recurrent jaundice of pregnancy Hx가 있는 경우

- benign이지만 드물게는 malignant neoplasm of liver, hepatic vein occlusion, peripheral

sinusoidal dilatation을 야기하기도 한다.

11) 17α-Alkyl-substituted anabolic steroids(cholestatic)

- bone marrow failure때 치료제로 쓰임

- impaired excretory fx

- pruritus(-), s-AST/ALT < 100U

- ALP : normal or mild↑(<5%)

- liver Bx : cholestasis without inflammation or necrosis

- 소수에서 peliosis hepatitis & sinusoidal dilatation이 관찰되기도 하는데 약 중단후에는

reversible하다.

- peliosis에선 사망과 관련되기도 하며, hepatic adenoma, HCC가 보고되고 있다.

12) Bactrim(idiosyncratic)

- unpredictable, 그러나 일단 발생하면 비교적 일정한 latency period를 가진다(수주).

- eosinophilia, rash & other hypersensitivity reaction을 동반한다.

- acute hepatocellular necrosis가 우세하지만 cholestatic feature도 흔하다.

가끔 cholestasis without necrosis

아주드물게 severe cholangiolytic pattern of liver injury

- 대부분 self-limited

- sulfonamide에서 보는 것과 유사하다(tissue eosinophilia & granuloma).

13) HMG-CoA reductase inhibitor(statin)(Idiosyncratic mixed hepatocellular and

cholestatic)

- 1-2%

- reversible AST/ALT elevation(>3배)

- acute hepatitis-like histologic changes

centrilobular necrosis & centrilobular cholestasis

- 다수에서 첫주에 AST/ALT 약간 상승

=> 주의깊게 Lab monitoring하면 일시적 변화인지 심하고 지속적인 이상인지 구별할수 있다.

일시적 -> 치료계속

심하고, 지속적 -> 치료중단

14) TPN(steatosis, cholestasis)

- steatosis, cholestasis or gallstone(or GB sludge)야기

15) "Alternative medicines"(Idiosyncratic, steatosis)

<정리>

toxic : acetaminophen

idiosyncratic : halothane, phenytoin, bactrim, chlorpromazine, erythromycin,

statin*(cholestatic)

toxic & idiosyncratic : methyldopa, isoniazid, valproate, amiodarone

cholestatic : oral contraceptive, anabolic steroid

<암기법>

특이체질에 잘 생기는 CES, HB-P를 맞고 둘다 마비(MAVI)가 생겼다.

C: chlorpromazine, E: erythromycin, S: statin

H: halothane, B: bactrim, P: phenytoin

M: methyldopa, A: amiodarone, V: valproate, I: isoniazid