Cirrhosis

개요

cirrhosis는 다양한 임상발현을 동반하는 병리학적 질환명이다.

① cardinal pathologic features

irreversible chronic injury of hepatic parenchyma

(extensive fibrosis & regenerative nodule)

이러한 비가역적인 간실질의 손상은 hepatic necrosis, supporting reticular network

collapse with subsequent connective tissue deposition, vascular bed distortion, nodular

regeneration of remaining liver parenchyma에 의해 발생한다.

② hepatic fibrosis를 일으키는 central event: hepatic stellate cell activation

hepatocyte & Kupffer cell, stellate cell(myofibroblast-like conformation)에서 유리되는

여러 가지 인자들이 activation되고, TGF-β와 같은 cytokine의 영향으로 fibril-forming

type I collagen이 생산된다.

cf. stellate cell = Ito cell = lipocyte

③ chronic liver disease의 final common pathway

i) functioning hepatocellular mass소실로 인하여 jaundice, edema, coagulopathy,

여러 가지 metabolic abnormality가 발생한다.

ii) fibrosis, distorted vasculature로 인하여 portal hypertension & its sequalae(esophageal

varix, splenomegaly)가 일어난다.

iii) ascites & hepatic encephalopathy는 hepatocellular insufficiency & portal hypertension

의 결과로 발생한다.

cirrhosis의 type은 원인이나 형태 어느 하나로 나누기가 어렵다.

다양한 유발인자에 single pathologic pattern이 발생하기도 하고, 같은 유발인자가 다양한

morphologic pattern을 만들기도 하기 때문이다. 그럼에도 불구하고 대부분의 cirrhosis는

원인이나 형태학적 혼합형으로 다음과 같이 분류한다.

i) alcoholic

ii) cryptogenic & posthepatitic

iii) biliary

iv) cardiac

v) metabolic, inherited, and drug-related

Alcoholic cirrhosis

1. 정의

조직학적으로 Laennec's cirrhosis로 부르기도 하는데 북미와 서유럽, 남아프리카에서 가장

흔한 형태이다. diffuse fine scarring, fairly uniform loss of liver cell, small regenerative

nodule이 특징이므로 micronodular cirrhosis로 부르기도 한다. 그러나 micronodular

cirrhosis는 다른 형태의 liver injury(예, jejunoileal bypass)에서도 생길수 있으므로 alcoholic

cirrhosis와 micronodular cirrhosis가 반드시 동의어는 아니다. 반대로 alcoholic cirrhosis가

시간이 지나면서 macronodular cirrhosis로 진행하기도 한다.

2. 병리 및 병인

지속적으로 알콜을 섭취하고, hepatocyte가 파괴되면 fibroblast(activated stellate cell포함)

가 손상된 자리에 나타나고 collagen이 침착된다. periportal & pericentral zone에connective

tissue의 weblike septa가 나타나 결국 portal triads와 central vein이 연결된다.

fine connective tissue network이 남은 간세포의 small mass를 둘러싸서 재생되어 nodule을

형성한다. hepatocyte destruction & collagen deposition으로 liver size는 작아지고 nodular

appearance를 나타내고, "end-stage" cirrhosis가 발생함에 따라 딱딱해진다.

비록 alcoholic cirrhosis가 progressive disease이지만 적절한 치료와 엄격한 금주를 하면

병의 진행을 중지시킬수 있고 기능적 호전을 보일수도 있다. 그 외에도 HCV 동시감염은

alcoholic cirrhosis발생을 상당히 촉진시킨다.

3. 임상특징

1) sx & signs

clinically silent한 많은 예(10-40%)에서 laparotomy or autopsy상 alcoholic cirrhosis를

보인다. 대부분 증상은 서서히 생겨 10년이상 걸린다.

jaundice, palmar erythema, spider angioma, parotid gland & lacrimal gland enlargement,

finger clubbing, splenomegaly, muscle wasting, ascites with/without peripheral edema

남자는 body hair감소 and/or gynecomastia, testicular atrophy가 생기는데 hormonal

disturbance때문이다: androstenedione의 hepatic clearance감소로 peripheral estrogen

formation이 증가.

2) Lab

① anemia

: acute & chronic GI blood loss, coexistent nutritional deficiency(vit B12, folate),

hypersplenism, direct suppressive effect on BM, hemolytic anemia

② AST↑: 300 units이상은 드물다, 300이상일때는 다른 원인을 찾아봐야 한다.

viral hepatitis와 반대로 AST가 ALT증가와 불균형을 이룬다.

즉, AST/ALT ratio > 2

alcoholic liver disease에선 ethanol에 의해 ALT 합성이 억제되기 때문이다.

③ PT↑: clotting protein합성이 감소(대부분 vitK dependent factor)

④ Alb↓: hepatic protein synthesis의 overall impairment반영

⑤ s-globulin↑: nonspecific RES system stimulation의 결과

⑥ s-ammonia↑: hepatic clearance감소 및 liver function장애,

portal venous blood의 systemic circulation으로의 shunt때문

⑦ 다양한 metabolic disturbance detect

i) glucose intolerance(<-endogenous insulin resistance)

clinical diabetes는 드물다.

ii) central hyperventilation -> respiratory alkalosis

⑧ P↓, Mg↓: dietary deficiency & urinary loss

⑨ ascites & dilutional hyponatremia환자에서의 hypokalemia

: 부분적으로 hyperaldosteronism에 기인하는 urinary K+ loss때문

4. 진단

excessive alcohol intake person의 10-15%에서만 cirrhosis로 진행하므로 진단을 위해서는

다른 원인을 배제해야 한다.

liver biopsy가 alcoholic hepatitis or cirrhosis를 확진하는데 항상 필요한 것은 아니지만 less

advanced liver disease와 cirrhosis 및 viral hepatitis와 같은 다른 형태의 liver injury를 배제

하는데 도움이 된다.

biopsy는 또한 alcoholic liver disease를 의심하는 임상소견이 있으나 alcohol intake를 부인

하는 환자를 조사할 때 도움이 된다.

cholestasis를 보이는 환자에서 초음파는 extrahepatic biliary obstruction을 배제하는데

적합하다.

또한 infection, PVT, HCC와 같은 분명한 원인이 없이 stable cirrhotic pt가 악화될 때 원인을

찾아야 한다.

5. 예후

금주와 적절한 치료로 long-term mortality & morbidity를 감소시킬수 있다.

major cx을 가진 환자가 계속 술을 마실 때 5YSR는 50%미만이다.

이런 환자들은 술을 끊으면 좋은 예후를 보일수 있다.

일반적으로 advanced liver disease환자의 전체적 예후는 좋지않다.

대부분 massive variceal hemorrhage and/or profound hepatic encephalopathy로 사망한다.

6. 치료

i) 합병증에 대한 specific tx

ii) glucocorticoid 4주: severe alcoholic hepatitis & encephalopathy에서 도움이 되나

alcoholic cirrhosis치료에는 no role

iii) antifibrotic agent(colchicine)의 mortality benefit은 아직 확립되어 있지 않아서 routine

으로 권할 수는 없다.

음주에 대해 보호하는 어떤 약도 없음을 알아야 한다. 그러므로 술을 절대 금지시켜야 한다.

모든 약은 조심해서 투여해야 하고 간으로 대사되는 약은 피해야 한다. 특히 과다한 약물

투여는 간경변 합병증을 촉발시킬수 있다. 예를 들어 ascites때 과다한 이뇨제의 사용은

전해질 불균형이나 hypovolemia를 초래하여 혼수를 일으킬수 있다. 또한 중등도의 진정제

에도 encephalopathy가 심해질수 있다. aspirin은 피해야 한다.

acetaminophen도 조심해서 사용하고 2g/d미만으로 사용한다.

술을 계속 마시는 사람은 acetaminophen의 hepatotoxic effect에 더 민감하다.

(drug metabolism을 촉진시키고, glutathione level을 감소시키므로)

Biliary cirrhosis

간내 혹은 담도계의 지속적 폐쇄 및 손상으로 담즙 배설장애가 생겨 간실질의 손상 및

지속적 간섬유화가 진행되는 병이다. Primary biliary cirrhosis(PBC)는 intrahepatic bile

ductules의 chronic inflammation & fibrous obliteration에 기인하며 secondary biliary

cirrhosis는 larger extrahepatic duct의 장기적 폐쇄로 발생한다.

Primary biliary cirrhosis

1. 원인 및 병인

autoimmune nature: CREST syndrome, sicca syndrome, autoimmune thyroiditis,

type 1 DM, IgA deficiency와 동반

IgG AMA가 90%이상에서 detect

IgM cryoprotein도 80-90%에서 발견

lymphocyte가 portal lesion, damaged bile duct에 많은데 이것은 liver & BM

transplantation후에 오는 GVHD와 유사하다.

2. 병리 - 4 stages

1) stage I(= chronic nonsupprative destructive cholangitis)

earliest recognizable lesion

medium & small bile duct의 손상

mild fibrosis, bile stasis

periductal granuloma, lymphoid follicle이 보이기도 한다.

2) stage II : bile duct의 수가 감소

smaller bile ductules proliferate

3) stage III : 수개월 내지 수년이 지내면서 interlobular duct가 감소하고

periportal fibrosis가 진행되어 connective tissue scar network이 형성

점차 liver cell loss

4) stage IV : cirrhosis- micronodular or macronodular

3. 임상특징

1) Sx

대부분 asymptomatic

흔히 routine screeing도중 ALP증가로 처음 발견되며 오랜기간동안 무증상상태로

간손상이 진행된다.

* 증상이 나타날 때

female(90%) 35-60세

첫증상 : pruritus - palms, soles

그외에 fatigue, jaundice, skin darkening, steatorrhea

lipid-soluble vitamin malabsorption

: easy bruise(vitK def)

night blindness(vitA def)

dermatitis(vit E def)

lipid↑ => subcutaneous cholesterol deposit

xanthelasma(eye), joint, tendon xanthoma

수개월-수년동안 증상이 악화하여 결국 liver failure, portal hypertension이 발생한다.

2) signs

초기 - normal

후기 - jaundice, hyperpigmentation, xanthelasma, tendon, palmar xanthoma

hepatosplenomagaly, finger clubbing, bone tenderness, ecchymosis, glossitis

dermatitis

sicca syndrome : 75%에서 동반

autoimmune thyroid disease : 25%

다른 자가면역질환의 빈도도 증가

3) Lab

증상전에는 ALP 2-5배 상승

serum 5′-nucleotidase activity↑

이때 serum bil, AST/ALT는 정상

AMA양성(>1:40) : relatively specific and sensitive

증상이 있는 경우 90%에서 양성

점차 Bil상승 (30까지)

AST/ALT↑(150-200이상은 드물다)

Hyperlipidemia

Copper↑(not specific)

4. 진단

1) 중년 여성이 unexplained pruritus를 호소하며 serum ALP가 증가되어 있고

biliary excretion장애가 있을 때 의심한다.

2) AMA : 중요한 진단적 단서가 되나 false(+)도 있다. 그러므로

3) liver Bx는 확진하는데 필수적이다. (∴반드시 시행)

AMA(-)환자에서 ANA, Anti-smooth m Ab가 존재(autoimmune hepaitits)가 있는데 이때

autoimmune cholangitis로 부른다.

5. 치료

① Glucocorticoid, D-penicillamine - ineffecive

② Azathioprine, low-dose MTX or cyclosporine : 입증X

③ Colchine : limited effectiveness

④ UDCA(13-15mg/kg/day) 증상 및 LFT를 호전시킴, 유일하게 입증된 약

⑤ cholestyramine (8-12g/d) pruritus, hypercholesterolemia감소

⑥ liver transplantation ; advanced PBC의 TOC

⑦ 기타

steatorreha는 low-fat diet, MCTG

그외 상황에 맞는 치료

<Harrison 15판 치료정리>

no specific treatment

① ursodiol: biochemical & histologic improve, survival향상, 특히 liver

transplantation-free survival. 10-15mg/kg/d

소량으로도 s-ALP감소, aminotransferase level 낮춤

음식과 함께 투여해야 하며 하루 한번 투여할수도 있다.

* S/E: rare

GI intolerance(bloating, indigestion)

skin rash있을수 있으나 흔치 않다.

pruritus severe exacerbation: advanced ds에서 보고

* 작용기전: endogenously produced hydrophobic bile acids with UDCA로 replace되어

작용한다.

불행히도 ursodiol은 PBC진행을 궁극적으로 마기 못한다.

완치를 위한 유일한 방법은 liver transplantation뿐이다.

② liver transplantation : 이식성적은 우수하다.

이식후 재발이 보고되기도 하나 드물며 재발하더라도 slow progression한다.

이식후 대부분 AMA(+)상태로 남아있으며 25%에서 5년후 조직검사에서 PBC의

조직모양을 보인다.

③ glucocorticoi, colchicine, MTX, azathioprine, cyclosporine, tacrolimus: 일부에서

효과적이라고 보고하였으나 controlled study에서 어느것도 효과적이지 못했다.

④ prupritus치료

증상호전이 치료에서 또한 중요한데 ursodiol은 증상호전 및 well-being sense에

도움이 된다.

cholestyramine 8-12g/d도 pruritus & hypercholesterolemia를 감소시키는데 도움이

된다.

⑤ rifampin, opiate antagonist, ondansetron, plamapheresis, UV light

pruritus control에 시도되어 다양한 결과를 보였다.

⑥ steatorrhea치료: low-fat diet, MCTG

⑦ 정기적을 fat-soluble vit A & vit K를 투여한다.

각각 night blindness & hypoprothrombinemia를 예방하기 위해.

Posthepatitic & Cryptogenic cirrhosis

1. 정의

많은 종류의 chronic liver disease의 common final pathway를 나타낸다.

coarsely nodular & multilobular cirrhosis는 posthepatitic cirrhosis와 동의어이다.

cryptogenic cirrhosis란 용어는 posthepatitic cirrhosis와 바꾸어 사용하기도 하나

이런 표현은 원인을 알수 없을 때 사용해야 한다(cirrhosis의 대략 10%차지).

2. 원인

posthepatitic cirrhosis는 advanced chronic liver injury(specific & unknown cause)의

형태학적 용어이다. viral hepatitis(hepatitis B or C)가 cryptogenic posthepatitic cirrhosis의

1/4-3/4에서 선행인자이다.

HBV 유행지역에서는 인구의 15%가 어릴 때 감염되어 1/4에서 결국 cirrhosis로 발전한다.

미국에서 HCV infection은 수혈후에 생기는 간경변의 많은 부분을 차지한다.

blood donor를 routine screening하기 전에는 blood recipient의 5-10%에서 hepatitis C가

발생하였다.

이전에 cryptogenic chronic liver disease로 부르던 환자의 반 이상에서 HCV infection이

있었다.

NASH가 진행한다는 것을 알게 되면서 이전에 cryptogenic cirrhosis로 알려졌던 많은 예가

이것(NSAH)에 기인한다는 사실을 알게 되었다.

posthepatitic cirrhosis는 또한 autoimmune hepatitis환자에서도 발생한다.

미국에서 간경변의 가장 흔한 원인은 chronic HCV infection, alcohol, primary biliary

cirrhosis,primary sclerosing cholangitis, NASH이다.

덜 흔한 원인은 drug & toxin(Tab 299-1)이다.

3. 병리

posthepatitic cirrhosis는 형태학적으로 다음 3가지가 특징이다.

i) extensive confluent loss of liver cells

ii) stromal collapse & fibrosis resulting in broad bands of connective tissue containing the

remains of many portal triads

iii) irregular nodules of regenerating hepatocytes(size 다양)

4. 임상특징

5. 진단 : needle or operative liver biopsy

6. 예후 : 75%가 supportive tx에도 불구하고 진행

합병증(variceal hemorrhage, hepatic encephalopathy or superimposed HCC)으로

1-5년내 사망한다.

7. 치료 : portal hypertension치료

drug & excessive protein intake avoidance

infection의 즉각적 치료

Cardiac cirrhosis

1. 정의

prolonged, severe, right-sided CHF가 chronic liver injury & cardiac cirrhosis를 일으킨다.

fibrosis & regenerative nodules의 특징적인 병리학적 소견은 cardiac cirrhosis와 acute

heart failure & acute hepatocellular necrosis("ischemic hepatitis" or "shock" liver)로 인한

reversible passive congestion을 구별할수 있다.

2. 원인 및 병리

Rt-sided heart failure, IVC & hepatic vein을 통한 elevated venous pressure는 liver

congestion을 유발한다. hepatic sinusoids는 확장되고 충혈된다. 간은 팽창한다.

congestion & poor perfusion으로 인한 ischemia가 지속되면 centrilobular hepatocyte

necrosis가 지속되어 central area fibrosis를 일으킨다. 결국, central vein주위로 특징적인

stellate pattern을 가지면서 밖으로 뻗어가는 collagen을 가지는 centrilobular fibrosis가

생긴다.

liver의 육안적 모양은 red(congested) & pale(fibrotic) area가 보이는데 이런 pattern을

"nutmeg liver"라 부른다. cardiac disorder 치료의 발전으로 cardiac cirrhosis는 빈도가 감소

하였다.

3. 임상특징

ALP↑, PT↑, AST↑(mild), liver enlarged, firm, nontender

4. 진단

valvular heart disease, constrictive pericarditis or cor pulmonale of long duration(>10년)

일 때 cardiac cirrhosis를 의심한다.

확진은 liver biopsy로 할수 있지만 coagulopathy & ascites 때문에 흔히 금기이다.

coexistent chronic heart & liver disease가 있을때는 또한 hemochromatosis, amyloidosis,

or other infiltrative disease의 가능성이 높다.

Budd-Chiari syndrome은 acute congestive hepatomegaly와 혼동할수 있는데 이런

Budd-Chiari syndrome에서는 liver가 커지고 압통, severe intractable ascites가 있으나

heart failure sx & sign은 없다.

hepatic vein thrombosis의 가장 흔한 원인은 polycythemia vera, myeloproliferative

syndromes, PNH, oral contraceptive use, other hypercoagulable states이다.

Noncirrhotic fibrosis of the liver

hepatocellular damage가 없고 nodular degenerative activity가 없는 것으로 cirrhosis와

구별된다.

주로 portal hypertension에 의해 2차적으로 발생한다.

Tab 299-2에 noncirrhotic hepatic fibrosis의 종류가 있는데 schistosomiasis를 제외하고는

드물다.