COPD

- Chronic bronchitis, Emphysema & Airways obstruction

1. 정의

① emphysema : terminal bronchiole이하부위 airspace의 permanent & destructive

enlargement

② chronic bronchitis : 2년간 3개월 이상의 productive cough

(다른 원인이 배제된 상태에서)

* chronic bronchitis는 airway limitation이 없을수 있지만 COPD는 항상 임상적으로 의미있는

airflow limitation을 일으킨다.

2. 역학

M>F, Caucasians > African

low socioeconomic status, low birthweight에서↑

60-70대 peak

3. 병인

oxidant activity↑, antioxidant activity↓ : oxidative stress => inflammatory process

i) cigarette smoking : oxygen free radical↑(superoxide, hydrogen peroxide, hypochlorous

acid)

ferritin에서 Fe2++ release

cigarette tar에 NO 함유 -> NO synthase유발

oxidant에 의해 cytotoxic peroxynitrate로 대사

α1-AT inactivation

neutrophil transit time단축, adhesion↑, deformability↓

ii) airway submucosa : CD8 lymphocyte & eosinophil, macrophage, mast cell↑

smoker에서 epithelium에 neutrophil이 증가해 있지만 airway obstruction과는 관계가

없다.

iii) macrophage & mast cell : TGF-β생성(fibrogenesis와 관련된 peptide)

TGF-β와 FEV1은 negative correlation을 보임.

4. 위험인자

COPD = FEV1↓, FEV1 감소속도↑

1) Smoking : chronic bronchitis & emphysema정도와 가장 흔히 상관있다.

i) respiratory epithelial ciliary movement손상

ii) alveolar macrophage fx 방해

iii) mucus-secreting gland의 hypertrophy & hyperplasia

iv) emphysematous damage(개에서 massive exposure시)

v) antiprotease억제

vi) PMNL로 하여금 proteolytic enzyme을 분비토록 함.

vii) submucosal irritant receptor를 자극하여 vagally mediated smooth-muscle

constriction

흡연중단시 심한 폐쇄가 완전히 회복되진 않으나 lung fuction감소속도가 둔화된다.

2) Air pollution : SO2, NO2

3) Occupation : inorganic or organic dust or noxious gas exposure

4) infection

5. Genetic considerations

흡연자 중 단지 15-20%만 COPD가 발현된다. 이는 아마도 tabacco smoker에 대한 genetic

susceptibility가 있지 않을까 생각하게 한다. 쌍둥이 연구에서 smoking시 FEV1이 밀접히

서로 연관이 있었다.

1) α1-AT deficiency - autosomal dominant interitence

① mc deficienty allele = PiZZ phenotype(정상의 16%, 2.5-7 umol)

single a.a substitution 342Glu -> Lys

oxidation & spontaneous polymerization에 vulnerable, antiprotease deficiency

PiZZ : mc disease-related α1-AT abnormality

동양인과 아프리카인에게 드물다.

② PiSS phenotype(정상의 52%, 15-33 umol)

③ Pinull : no detectable antiprotease level

임상적으로 의미있는 α1-AT deficiency는 PiZZ, Pinullnull or PinullZ와 관련(11 umol/L이하).

6. 병리

squamous metaplasia, ciliated cell atrophy, mucus gland hypertrophy,

remodeled epithelium -> cytokine생산 -> inflammatory process증폭

1) small airway - the major site of airflow limitation, lumen narrowing

CD8+ T lymphocyte & B lymphocyte(+)

subepithelial lamina reticularis thickening(asthma의 특징)은 없다.

2) central airway : subepithelial inflammation

eosinophil & CD8+ T lymphocyte↑

neutrophil은 epithelium에 존재한다(subepithelial layer엔 없다).

3) Emphysema

① centriacinar emphysema : 주로 respiratory bronchiole에 국한.

centrally destroyed : V/Q ratio↑

peripheral destroyed : V/Q ration↓, (A-a)DO2↑

② panacinar emphysema

alveolar-capillary gas exchange surface감소

elastic recoil loss

7. 병태생리

1) Airflow limitation Fig 258-1

2) Hyperinflation

RV, FRC, TLC↑, dynamic hyperinflation, diaphragmatic flattening.

VC↓

3) Impaired gas exchange

mismatching이 심하면 ABGA이상으로 나타남.

alveolar capillary가 intact하면 V/Q ratio↓, mild to moderate hypoxemia.

emphysema가 되면 alveolar wall destruction

-> alveolar capillary perfusion↓, V/Q match는 잘 유지.

shunt hypoxemia는 unusual.

4) pulmonary circulation

chronic hypoxia with heavy cigarette smoking

-> pul. vascular constriction뿐만 아니라 2ndary erythrocytosis가 유발되어

pul. vascular resistance까지 생긴다.

5) renal & hormonal dysfunction

chronic hypoxemia & hypercapnia

-> norepinephrine, renin, aldosterone↑, ADH↓

-> renal a.도 pul a.와 유사한 손상을 보임.

-> salt & water excretion장애, RV dysfunction

: phlethoric & cyanotic manifestation

6) cachexia

weight loss : advanced COPD환자에서.

최근 hypoxemia가 TNF-α level을 증가시킨다고 알려졌는데 이 TNF-α level과

weight loss사이엔 직접적인 상관관계가 있다.

7) peripheral m. dysfunction

protein, muscle loss가 일어남.

8) osteoporosis

1/3 : 1SD↓, 1/3 : 2SD↓

vertebral fracture가 흔하다.

chronic glucocorticoid therapy를 받는 환자에서 더 심하다.

8. 자연경과

FEV1는 25세때 peak를 이루고 그 이후로 감소한다.

감소속도: 정상 35 ml/year COPD: 50-100 ml/year

acute exacerbation이 감소속도를 변화시키진 않는다.

FEV1<40%일 때 exertional dyspnea

FEV1<25%일 때 resting dyspnea, CO2 retention, cor pulmonale가 흔히 일어남.

1) exacerbation

hyperventilation & work of breathing↑

diaphragmatic fx & neuromuscular drive가 PaCO2증가를 보상할수 있을땐 괜찮지만

respiratory pump capacity를 넘어서면 hypercapnia & resp. acidemia가 발생한다.

cardiac output이 충분히 보상되지 않으면 V/Q mismatch & hypercapnia로 인한

hypoxemia가 발생한다.

대부분 COPD exacerbation은 acute tracheobronchitis로 인하며 infection 때문이다.

* most infection = primary bacterial infection

DDx> LV failure, cardiac arrhythmia, pneumothorax, pneumonia, pul. thromboembolism

upper airway obstruction, aspiration, rhinitis or sinusitis, asthma or GE reflux

9. 임상발현

1) Hx & P/E

2) Radiographic findings

smokers - upper lobe에 more prominent

α1-AT deficiency - basal zone

local radiolucencies > 1cm => bullae존재의미. emphysema에 대해 highly specific.

CT : greater sensitivity & specificity for emphysema

그러나 bronchiectasis 진단 및 bullous disease진단을 제외하고는 거의 필요치 않다.

3) PFT

normal FEV1이면 COPD를 배제할수 있다.

spirogram : volume change↓, 3-5초후에 plateau도달실패.

continued airflow 10초 이상 지속(forced expiration시)

serial spirometry가 FEV1 감소속도를 평가하는데 중요하다.

inhaled bronchodilator(가장 흔히 short-acting β2-agonist)투여전후 reversibility평가

검사는 환자가 안정상태에서 시행해야 한다.

검사전: short-acting bronchodilator - 6시간 중지

long-acting bronchodilator - 12시간 중지

theophylline - 24시간 중지

* significant response의 정의 : 12%(or 200mL) in FEV1 or FVC

bronchodilator는 PFT시 acute response여부에 관계없이 모두 투여한다.

* ATS COPD staging(FEV1에 의한)

mild(stage I) FEV1≥50%

moderate(stage II) 35-49%

severe(stage III) <35%

lung volume: hyperinflation평가에 유용.

DLCO : emphysema와 negative correlation but not specific.

*α1-AT level check

: routine으로 시행하진 않으나 다음과 같은 경우엔 시행한다.

i) chronic airflow obstruction or chronic bronchitis in nonsmoker

ii) COPD pt with bronchiectasis, cirrhosis without apparent risk

iii) premature emphysema

iv) basilar emphysema

v) 50세↓ with unremitting asthma

vi) α1-AT family Hx(+)

10. 치료

1) smoking cessation

FEV1호전뿐만 아니라 malignancy, cardiovascular ds감소로 인해 생존률이 향상된다.

FEV1감소속도가 nonsmoker 수준이 된다.

2) Bronchodilator

airflow호전, end-expiratory lung volume & air-trapping을 개선시킴으로써 dyspnea,

exercise tolerance가 호전된다.

*3 major classes of bronchodilators

① short or long acting β2-agonist

i) short-acting β2-agonist = albuterol, pirbuterol, terbutaline, metaproterenol.

(albuterol=Volmax 4mg= Ventolin 1B= 100mg/20mL. Terbutaline=Bricanyl turbuhaler)

bronchoselective & minimal effects on HR & BP

5-15분에 significant bronchodilation. 4-6시간동안 effective.

ii) long-acting β2-agonist(oral sustained-release albuterol & inhaled salmeterol)

15-30분에 최대효과 나타나서 12시간 지속

② anticholinergic agent(ipratropium bromide = Atrovent)

30-60분에 최대효과 나타나서 4-6시간 지속

③ Theophylline : orally 12-24시간

Tab 258-1

Ipratropium을 규칙적으로 사용함으로써 baseline FEV1이 호전된다(short-acting

β2-agonist와 비교할때).

두가지 함께 사용시 단독보다 greater clinical efficacy(S/E 증가×)

Salmeterol : 시간이 지나면서 baseline FEV1호전

theophylline : weak bronchodilator with narrow therapeutic window

그러나 많은 임상적 잇점이 있다.

i) ventilatory drive↑

ii) diaphragmatic contractility↑

iii) C.O↑

therapeutic range : 10-20 ug/mL

이 이상에선 greater toxicity(+), old pt, heart & kidney disease있을 때 위험이 증가한다.

3) Glucocorticoid

asthmatic feature가 많을수록 반응↑

10%에서만 주관적 호전을 보이고 20%까지만 FEV, FVC 증가를 보인다.

inhaled glucocorticoid : FEV1감소속도를 변화시키지 않고 COPD exacerbation빈도를

감소시키지 않으나 severity를 감소시킨다.

sx & exercise tolerance를 호전시킨다.

4) α1-AT deficiency management

흡연이 이 병의 pathogenesis에 중심적 역할을 하므로 금연이 치료의 기본이다.

외부에서 α1-AT을 투여(60mg/kg 주 5회)는 비용이 비싸고, 투여방법이 불편하므로

18세 이상의 α1-AT level이 11 umol/L이하인 환자에서만 사용한다.

augmentation tx로 FEV1 감소속도가 감소한다.

5) oxygen : long-term O2 therapy

2ndary polycythemia를 reverse

body weight호전

cor pulmonale개선

neuropsychiatric fx개선, exercise tolerance개선, living activity개선

Optimum medical tx 30-90일후 medical stability동안 resting ABGA를 측정하여 long-term

tx여부를 결정한다.

* 적응증

① PaO2 ≤ 55mmHg or SaO2 ≤88%

② PaO2 56-59 mmHg with SaO2 ≥89%

with cor pulmonale or pul hypertension evidence(+)

③ PaO2 ≥ 60 mmHg with SaO2 ≥ 90%

with exercise or sleep시 hypoxemia

수면시 & normal working시 SaO2 ≥90%유지한다.

최소 하루 15시간 사용하면 survival benefit이 있다.

nasal cannula, 2-5 L/min

* 종류 : compressed gas(tank), compressed liquid, CO2 concentrator

6) Prophylaxis

매년 influenza vaccination

pneumococcal vaccination with 23-valent polysaccharide(평생 1번)

Amantadine : inflenza유행시 unvaccinated pt

7) Rehabilitation

8) Transplantation

FEV1 < 25% with pul hypertension or cor pulmonale

PaCO2=55mmHg & progressive deterioration

asthma, other reversible air flow limitation은 제외.

rehabilitation & long-term O2 therapy가 적절해야 한다.

9) Lung volume reduction surgery(LVRS)

stage III emphysema에서 dyspnea, exercise fx개선목적으로 시행.

tissue resection -> elastic recoil호전, hyperinflation감소, diaphragmatic fx개선.

airflow & exercise capacity 25-50%호전

hospital mortality 5-18%, hospital stay 9-18일 with frequent significant air leak

* CIx : lung transplantation과 동일

(active smoking, marked obesity or cachexia, pul. rehabilitation을 성공적으로

시행받을수 없는 환자)

10) Exacerbation tx

① home tx : anticholinergic + short-acting β2 agonist

sputum↑ or breathlessness => antibiotics추가

mc : S. pneumonia, H. influenza, Moraxella catarrhalis

oral glucocorticoid : 20-40 mg × 7-10 days

short-term(<3주)일 때 tapering 필요×

② hospital management

β2 agonist + anticholinergics q 4-6 hr

high dose β2-agonist : hypokalemia유발

theophylline : 10-20 ug/mL

oral glucocorticoid : FEV1중등도 호전

최근 COPD exacerbation시 enterobacteriaceae발견

-> 2세대 혹은 3세대 cephalosporin or fluoroquinolone, 2세대 macrolide,

extended-spectrum penicillin추천

pH<7.25 + PaO2 < 50 mmHg => 주의깊게 관찰

hypercapnia risk가 높을 때 O2는 ventri mask로 투여토록 한다(FiO2 0.24-0.28)

* mechanical ventilation

: respiratory distress, impaired consciousness, RR>35회/min, abd. paradox,

severe hypoxemia, pH<7.25

=> noninvasive(mask) or invasive(intubation)

Intubation시 SaO2≥ 90%, PaO2 60-65%

FiO2 0.24-0.4, pH>7.25유지

PaCO2를 정상화시켜선 안된다.

intrinsic PEEP이 생기지 않도록 조심한다.

: expiratory time을 충분히 주고 가능한 complete emptying되게 TV & RR는 최소화한다.