내분비학 총론

* 약어

GPCR: G protein-coupled receptors HPA: hypothalamic-pituitary-adrenal

POMC: proopiomelanocortin SERM: selective estrogen receptor modulators

SMBG: sex hormone-binding globulin STAT: signal transduction & activators of

transcription

TBG: thyroxine binding globulin IRS : insulin receptor substrate

JAK: Janus kinase

1. Nature of hormones

* 5 major classes

i) amino acid derivatives: dopamine, catecholamine, thyroid hormone

ii) small neuropeptides: GnRH, TRH, somatostatin, vasopressin

iii) large protein: insulin, LH, PTH

iv) steroid hormone: cortisol, estrogen

v) vit derivatives: retinoid(vit A), vit D

일반적으로 a.a. derivatives & peptide hormone은 cell-surface membrane receptor에

작용하고 steroid, thyroid hormone, vit D, retinoids는 lipid-soluble하며 intracellular nuclear

receptor와 작용한다.

Hormone & receptor families

각 hormone과 receptor의 구조적 유사성에 따라 family로 grouping할수 있다.

Tab 327-1

: GPCR, tyrosine kinase receptor(insulin, IGF-I, EGF, NGF), cytokine receptor-linked

kinase(GH, PRL), serine kinase(activin, TGF-β, MIS)

① glycoprotein hormone family: TSH, FSH, LH, hCG..

glycoprotein hormone은 heterodimer로 α subunit를 공유하지만

β subunit는 서로 달라 specific biologic action을 나타낸다.

GPCRs은 구조적으로 유사하며 Gsα signaling pathway와 연계되지만, hormone결합은

minimally overlap된다. 예를 들면 TSH가 TSH receptor에는 high specificity로 결합하지만

LH나 FSH receptor와는 약하게 결합된다. 그럼에도 불구하고 다른 receptor에서는

hormone cross-reactivity가 생길수 있다. 임신중 높은 hCG level은 TSH level을 자극하여

thyroid hormone level을 증가시킨다.

② insulin, IGF-I, IGF-II

glycoprotein family에서 볼수 있는 high degree of specificity와는 반대로 insulin/IGF family

사이에는 중등도의 cross-talk을 가진다. 일부 종양(예, sarcoma)에서 생성되는 고농도의

IGF-II precursor는 insulin & IGF-I receptor에 결합하여 hypoglycemia를 일으킬수 있다.

고농도의 인슐린은 또한 IGF-I receptor에 결합하여 severe insulin resistance에서 볼수 있는

임상 발현을 나타내기도 한다.

③ PTH & PTH-rP(다양한 tumor에서 생성)

a.a. sequence가 유사하다. 둘다 bone & kidney의 PTH receptor에 작용하여

hypercalcemia & hypophosphatemia를 일으켜 serum chemistry로는

hyperparathyroidism과 malignancy에 의한 hypercalcemia를 구별하기 어렵다.

④ nuclear receptor family

type 1 receptor: steroid

type 2 receptor: thyroid hormone, vit D, retinoic acid, or lipid derivatives

2. Hormone action through receptors

* 2 major classes: membrane & nuclear

membrane receptor: peptide hormone & catecholamine

nuclear receptor: cell membrane을 통과할수 있는 small molecules: thyroid hormone,

steroid, vit D

1) membrane receptors

* several major groups

i) seven transmembrane GPCRs

ii) tyrosine kinase receptors

iii) cytokine receptors

iv) serine kinase receptors

① seven-transmembrane GPCR family: large family

large proteins(LH, PTH), small peptides(TRH, somatostatin),

catecholamine(epinephrine, dopamine), minerals(calcium)

GPCR의 extracellular domain은 크기가 다양하고 large hormone의 major binding site이다.

large family of G proteins

: guanine nucleotides(GTP, GDP)에 결합하므로 G protein family라 하며 여러 receptor

에 결합한다. G protein은 α subunit, βγ subunits가 있으며 βγ subunit는 α subunit

activity를 modulation한다.

* Gα subunit: Gsα -> adenylate cyclase자극, Giα -> adenylate cyclase억제

adenylat cyclase는 2nd messanger인 cAMP를 생성하여 protein kinase A를 activation

시킨다.

<정리> G protein -> adenylate cyclase -> cAMP -> PKA

Gq subunits : phospholipase C와 결합하여 DAG & IP3생성

-> PKC activation, intracellular Ca release

② tyrosine kinase receptor

: insulin, 다양한 growth factor(IGF-I, EGF, NGF, PDGF, FGF 등)

cysteine-rich extracellular ligand-binding domains에는 growth factor binding sites가

있다.

ligands가 binding한후 tyrosine kinase receptor는 autophosphorylation하여 Shc &

IRS1-4와 같은 intracellular adaptor protein과 상호작용한다.

tyrosine kinase receptor는 중간대사뿐만 아니라 cell growth & differentiation에 중요한

역할을 한다.

③ cytokine receptor family : GH, PRL

tyrosine kinase receptor와 analogous

GH, PRL이 ligand binding하면 intracellular kinase에 receptor binding을 유도한다

(Janus kinase, JAKs).

* JAKs -> STAT family member를 phosphorylation & activation시키며

activated STAT proteins은 nucleus로 translocation하여 target gene expression을

자극한다.

④ serine kinase receptors

activins, TGF-β, MIS(=anti-mullerian hormones, AMH), bone morphologic

proteins(BMPs) 작용을 조절.

serine kinase recetor family에는 type I & II subunits가 있으며

Smads protein을 통해 신호를 전달한다.

2) Nuclear receptors Fig 327-2

모든 nuclear receptor가 결국은 gene transcription을 증가시키거나 감소되지만 일부

(glucocorticoid receptor)는 일차적으로 cytoplasm에 작용하고 다른 것들은(thyroid

hormone receptor) 항상 nucleus에 위치한다.

3. Hormone function

i) growth & differentiation

ii) maintenance of homeostasis

iii) reproduction

1) growth

short stature의 원인으로 GH deficiency, hypothyroidism, Cushing's syndrome,

precocious puberty, malnutrition, or chronic illness, or genetic abnormality등이 있다.

많은 인자들(GH, IGF-I, thyroid hormone)이 성장을 자극하지만 sex steroid는 조기에

epiphyseal closure를 일으킨다.

2) maintenance of homeostasis

① thyroid hormone : 대부분의 조직에서 basal metabolism의 25%를 조절한다.

② cortisol: direct effect외에 많은 hormone의 작용을 도운다.

③ PTH: Ca, P level을 조절한다.

④ Vasopressin : renal free water clearance를 조절함으로써 serum osmolality를

조절한다.

⑤ mineralocorticoids: vascular volume과 serum electrolyte(Na, K)농도를 조절한다.

⑥ insulin: 식사 및 금식때 euglycemia를 유지한다.

3) reproduction

① reproduction stages

i) sex determination during fetal development

ii) sexual maturation during puberty

iii) conception, pregnancy, lactation and child-bearing

iv) cessation of reproductive capability at menopause

② 28-day menstrual cycle

early follicular phase때 pulsatile secretion of LH & FSH

-> progressive maturation of ovarian follicle

estrogen, progesterone점차 증가

-> pituitary GnRH sensitivity↑

-> GnRH 분비↑

-> LH surge trigger & mature follicle rupture

inhibin: granulosa cell에서 생성된 protein으로 follicular growth 증진 및 pituitary에

feedback

FSH inhibition(LH에는 영향×)

GH(EGF & IGF-I) gonadotropin에 대한 follicular responsiveness조절

③ 임신중

prolactin증가, placentally derived steroid(estrogen & progesterone)과 함께 lactation

준비

estrogen은 progesterone receptor생산을 증가시켜 progesterone responsiveness를

증가시킨다.

4. Hormonal feedback regulatory systems

1) feedback control

① negative control

major hypothalamic-pituitary hormone axis는 negative feedback으로 narrow range로

hormone level을 유지한다.

② positive feedback control: not well unterstood

midcycle때 estrogen-mediated stimulation -> LH surge유발

chronic low levels of estrogen: LH inhibition

gradually rising estrogen: LH secretion자극

2) paracrine & autocrine control

① paracrine regulation

예> pancreatic islet δ cell에서 somatostatin분비 -> 주위 β cell에 작용하여 insulin분비

억제

② autocrine regulation

IGF-I : 분비한 세포 자신에게 직접 작용

5. Pathologic mechanisms of endocrine disease

* 3 major types

i) hormone excess ii) hormone deficiency iii) hormone resistance

1) hormone excess

원인: neoplastic growth of endocrine cells, autoimmune disorders,

excess hormone administration

① benign endocrine tumors(parathyroid, pituitary, adrenal adenoma)

feedback regulation에 대한 "set points" defect가 있다.

예를 들면 Cushing's disease에서 ACTH secretion의 feedback inhibition은 손상되어 있다.

그러나 tumor cell은 feedback에 완전히 resistant하진 않으므로 high dose

dexamethasone에서 결국 ACTH는 억제된다(high dose dexamethasone test).

parathyroid adenoma와 autonomously functioning thyroid nodules에서도 유사한 set

point defect가 특징적이다.

일부 endocrine tumors(MEN syndromes)에서는 tumor발생에 있어서 중요한 식견을 제공

한다.

MEN-1 : parathyroid, pancreatic islet, pituitary tumor

-2 : MTC, pheochromocytoma, hyperparathyroidism

MEN-1 gene은 chromosome 11q13에 위치하여 pituitary tumor-suppressor gene을

encode

normal MEN-1 gene loss로 발생

MEN-2 : RET proto-oncogene mutation activation되어 발생

-> MEN-2 risk있는 사람에서 RET mutation에 대한 조기 genetic screening을 시행하여

발견되는 경우 prophylactic thyroidectomy 및 pheochromocytoma &

hyperparathyroidism에 대한 biochemical screening을 한다.

GPCR activating mutation(Gsα)

-> adenylate cyclase activation, cAMP↑

어릴 때 생기면 McCune-Albright syndrome유발

somatotropes -> GH secreting tumor & acromegaly

② autoimmune Graves' disease

2) hormone deficiency

대부분 autoimmunity, surgery, infection, inflammation, infarction, hemorrhage, or tumor

infiltration에 의해 glandular destruction

thyroid gland의 autoimmune damage = Hashimoto's thyroiditis

paracrine islet β cell : type 1 DM

3) hormone resistance

membrane receptor, nuclear receptor or receptor signal을 전달하는 pathway의 inherited

defect

androgen receptor mutation(rare) -> androgen resistance

: XY male을 female phenotypic appearance로 만듦

more common acquired forms of functional hormone resistance

: type 2 DM에서의 insulin resistance

obesity에서 leptin resistance

catabolic state에서 GH resistance

* pathogenesis: receptor downregulation & postreceptor desensitization of signaling

pathway

functional resistance는 일반적으로 가역적이다.