Growth Hormone

1. 합성

GH-secreting somatotrope cell은 ant. pituitary cell의 50%를 차지한다.

mammosomatotrope cell은 PRL & GH을 함께 생성한다.

2. 분비

GHRH -> GH synthesis & release 자극(GH spike)

somatostatin(SRIF) -> hypothalamus의 medial preoptic area에서 합성되어 GH

secretion을 억제, basal GH tone유지

cf. SRIF는 많은 extrahypothalamic tissue에서 발현: CNS, GI system, pancreas

-> hormone secretion억제

IGF-I : GH의 peripheral target hormone으로 GH feedback inhibition

estrogen은 GH 유도

glucocorticoid GH억제

① GHRH의 2 distinct surface receptors

i) GPCR : cAMP pathway을 통하여 신호전달 -> somatotrope cell proliferation자극

GHRH receptor mutation은 dwarfism을 일으킴

ii) GHRP(GH-releasing peptide) receptor

: hypothalamus & pituitary에서 발현

ghrelin이란 natural ligand(stomach에 풍부)가 결합하는데 physiologic role은

알려져 있지 않다.

② somatostatin의 5 distinct receptor subtypes

SSTR1 - SSTR5

SSTR2 & SSTR5가 GH & TSH secretion을 주로 억제

GH는 박동성으로 분비되는데 주로 밤에, 수면중에 일어난다.

나이가 들면서 분비가 감소하며 중년에 GH 생성은 사춘기때의 15%에 불과하다.

비만환자에서도 분비가 감소하는데 feedback control의 setpoint가 변화된 때문으로

생각된다.

* GH level이 증가하는 경우

: deep sleep, exercise, physical stress, trauma, sepsis, 여성(특히, estrogen

replacement를 받고 있을 때), natural factor

natural factor i) high-protein meal(L-arginine)

ii) dopamine & apomorphine(dopamine-receptor agonist)

iii) α-adrenergic pathway

iv) β-blocker : basal GH↑

GHRH- & insulin-evoked GH release↑

3. 작용

GH secretion male = pulsatile, female = continuous secretion

-> linear growth & liver enzyme induction의 중요한 생물학적 결정인자

GH -> GH receptor(cytokine receptor)에 결합

-> JAK/STAT family와 상호작용

-> 핵으로 이동하여 GH-regulated target gene expression

GH potent antagonist가 acromegaly & diabetic microangiopathy치료에 사용할수 있는지

연구중이다.

기타 GH작용 : protein synthesis, nitrogen retention, glucose intolerance,

lipolysis(circulating fatty acid↑, ometal fat mass↓, lean body mass↑)

sodium, potassium, water retention, inorganic phosphate↑

epiphyseal prechondrocyte differentiation↑

4. Insulin-like growth factors

GH이 target tissue에 direct effect를 나타내기도 하지만 많은 physiologic effect는 IGF-I을

통하여 간접적으로 이루어진다.

1) IGF-I : a potent growth & differentiation factor

circulating IGF-I의 major source = liver

peripheral tissue IGF-I은 GH에 의존 및 비의존적으로 local paracrine action을 보인다.

따라서 GH를 투여하면 많은 조직에서 IGF-I expression을 자극할 뿐만 아니라 circulating

IGF-I level이 증가한다.

IGF-I & II 둘다 IGF bioactivity를 조절하는 여섯 개의 high-affinity circulating IGF-binding

proteins(IGFBPs)중 하나에 결합한다. IGFBPs중에서 IGFBP3는 GH의존적이며 circulating

IGF-I에 대한 major carrier protein으로 작용한다. GH deficiency & malnutrition때는

IGFBP3 level이 낮다. IGFBP1 & 2는 local tissue IGF action을 조절하지 않고 눈에 띌 정도

의 circulating IGF-I이 결합하지는 않는다.

serum IGF-I 농도는 여러 가지 생리학적 인자에 의해 크게 영향을 받는다. 사춘기때 증가

하여 16세때 peak를 이루었다가 그후로는 점차 감소하여 나이가 들면서 80%이상 감소

한다. 남자보다는 여자에서 더 높다. GH이 hepatic IGF-I synthesis의 major determinant

이므로 GH합성과 작용에 이상(예, pituitary failure, GHRH receptor defect, or GH receptor

defect)이 생기면 GF-I level이 감소한다. hypocaloric state는 GH resistance와 관련있다.

그러므로 cachexia, malnutrition, and sepsis때는 IGF-I level이 낮다.

2) IGF-I physiology

high doses of injected IGF-I(100 ug/kg)했을 때 일차적으로는 insulin receptor를 통해

작용하므로 hypoglycemia를 유발한다. low IGF-I dose는 severe insulin resistance &

diabetes를 가진 환자에서 insulin sensitivity를 호전시킨다.

cachexic한 환자에서 insulin infusion(12 ug/kg/hr)하였을 때 nitrogen retention을 증가

시키고 cholesterol level을 낮춘다. long-term subcutaneous IGF-I injection시 marked

anabolic effect를 나타내어 protein synthesis를 증가시킨다. bone mineral content에 끼치

는 IGF-I 장기투여의 영향은 분명하지 않다. 비록 bone formation marker가 유도되지만

IGF-I에 의한 bone turnover 또한 자극된다. IGF-I의 부작용은 dose-dependent한데 acute

overdose는 hypoglycemia & hypotension을 일으킨다. fluid retention, temporomandiular

jaw pain, and IICP는 가역적이다.

femoral head의 avascular necrosis가 보고된 바 있다. chronic excess IGF-I은

acromegaly를 초래한다.

5. Growth & developmental disorders

1) skeletal maturation & somatic growth

linear bone growth는 epiphyseal & diaphyseal bone이 ossify & fusion될 때 중단된다.

growth plate는 여러 가지 호르몬의 자극을 받는다.

: GH, IGF-I, sex steroids, thyroid hormones, paracrine growth factors & cytokines

GH는 prechondrocyte differentiation & clonal expansion을 직접 자극하여 IGF-I receptor

& IGF-I protein을 발현하는 chondrocyte가 되게 한다.

growth-promoting process에는 caloric energy, amino acids, vit, trace minerals 등이 필요

하며 normal energy production의 10%를 소비한다.

malnutrition은 chondrocyte activity를 방해하여 circulating IGF-I & IGFBP3 level을 감소

시킨다.

① bone age

i) true GH deficiency or GH receptor defect시 delay된다.

ii) thyroid hormone도 normal circulating IGF-I & binding protein levels을 유지하고, GH

합성 및 분비에 있어 permissive.

thyroid hormone 결핍시엔 bone age delay

iii) pubertal sex steroid(특히 estrogen)

-> GHRH-GH-IGF-I axis 자극 & epiphyseal growth를 직접 자극

고용량의 estrogen => epiphyseal closure를 일으킴

estrogen receptor α mutation => epiphyseal closure 방지

이는 estrogen이 bone maturation pathway에서 중요한 역할을 함을 의미

sex steroid level의 증가(precocious puberty), androgen exposure(exogenous or

endogenous), congenital adrenal hyperplasia & obesity => bone maturation촉진

iv) glucocorticoid

sex steroid와는 반대로 glucocorticoid는 linear growth 억제.

또한 SRIF 자극 & peripheral GH & IGF-I receptor signaling억제

② short stature Tab 328-9 원인 및 진단

i) intrauterine growth retardation

원인: specific congenital anomaly(예, IGF-I deficiency)

Russel-Silver syndrome, chromosomal disomy or maternal factor(DM, infections,

hypoxia, drug addiction, or placental dysfunction)

ii) Turner syndrome : short stature, gonadal dysgenesis

GH & anabolic steroid(oxandrolone)로 short stature는 좋아질수 있다.

sexual development를 위해서는 estrogen이 필요하다.

iii) Noonan syndrome: 모양은 Turner syndrome과 유사하나 sex chromosome은 정상

이다.

delayed pubertal development는 있지만 primary gonadal failure는 없다.

2) GH deficiency in children

① GH deficiency

short stature, micropenis, fat↑, high-pitched voice, hypoglycemia

1/3에서 familial inheritance(AD, AR, X-linked)

= multiple genetic abnormality

idiopathic GH deficiency(IGHD)로 진단하기 위해서는 알려진 molecular defect배제해야

한다.

② GHRH receptor mutation

③ GH insensitivity

Laron syndrome: partial or complete GH insensitivity + growth failure

GH normal or ↑

circulating GHBP↓

IGF-I level↓

④ nutritional short stature

malnutrition, uncontrolled DM, CRF -> proinflammatory cytokine자극(TNF & ILs)

-> GH-mediated signal transduction block

: GH↑, IGF-I level↓

⑤ psychosocial short stature

3) 발현 및 진단

3SD이상 작을때 evaluation

4) Lab

GH secretion은 pulsatile하므로 provocation test로 검사해야 한다.

random GH측정은 정상과 true deficiency를 구별하지 못한다.

provocation test전에 adrenal & thyroid hormone을 replacement하여야 한다.

exercise, insulin-induced hypoglycemia 혹은 다른 약물로써 provocation하여 정상 어린이

에서 GH은 >7 ug/L으로 증가된다.

IGF-I level은 진단에 민감하지도, 특이적이지도 않지만 GH deficiency를 확인하는데 도움이

된다.

5) 치료

recombinant GH(0.02 - 0.05 mg/kg/d SC)

-> GH-deficient children에서 growth velocity회복(∼10 cm/yr까지)

6. Adult GH deficiency(AGHD)

흔히 hypothalamic or pituitary somatotrope damage가 원인

pituitary hormone deficiency의 순서

: GH -> FSH/LH -> TSH -> ACTH

1) 발현 및 진단 Tab 328-10

body composition change : body fat mass↑, lean body mass↓

hyperlipidemia, LV dysfunction, hypertension, plasma fibrinogen level↑

cardiovascular mortality↑(3배)

2) Lab

다음과 같은 predisposing factor가 있는 환자에게서 제한적으로 test를 시행한다.

i) pituitary surgery

ii) pituitary or hypothalamic tumor or granuloma

iii) cranial irradiation

iv) radiologic evidence of a pituitary lesion

v) GH replacement tx가 필요한 어린이

vi) unexplained low age-and sex-matched IGF-I level

* standard provocative test(=insulin-induced hypoglycemia test)에 대해 subnormal GH

response(<3 ug/dL)를 보일 때 진단한다.

정상: >5 ug/L

pituitary damage, obesity, untreated hypothyroidism, depression or CRF때도 비정상

반응을 보일수 있다.

* insulin tolerance test는 안전하지만 주의해서 환자를 관찰하면서 검사를 시행해야 하며

다음의 경우에는 금기이다.

i) diabestes

ii) ischemic heart disease

iii) cardiovascular disease

iv) epilepsy

v) elderly patient

* alternative stimulating test

L-dopa(500mg PO), IV arginine(30g), GHRH(1ug/kg), GHRP-6(90ug)

3) 치료 Tab 328-8

① 일단 진단되면 GH replacement하는데 치료의 금기는 다음과 같다.

i) active neoplasm

ii) intracranial hypertension

iii) uncontrolled diabetes & retinopathy

② 용량: 0.15-0.3 mg/d로 시작해서 조절(최대 1.25 mg/d)

-> IGF-I level을 mid-normal range로 유지

여성에선 용량을 올리고, 노인에서는 용량을 줄인다.

③ 치료효과: body composition change(lean body mass↑, fat↓), HDL↑

T-CHO, insulin level은 변화없다.

④ 부작용

30%에서 dose-related fluid retention, joint pain, carpal tunnel syndrome경험

40%는 myalgia, paresthesia

현재까지 potential side effects는 보고되지 않았다.

7. Acromegaly

1) 원인 Tab 328-11

mc = somatotrope adenoma

GH + PRL : acidophilic stem-cell adenoma

GHRH-mediated acromegaly의 mc cause = chest or abdominal carcinoid tumor

2) 발현 및 진단

GH & IGF-I hypersecretion

서서히 진행하므로 10년이상 임상적으로 진단되지 않는다.

soft tissue swelling -> heel pad thickness

generalized visceromegaly : cardiomegaly, macroglossia, thyroid gland enlargment

임상적으로 가장 중요한 문제는 cardiovascular system(30%)

: coronary heart disease, cardiomyopathy with arrhythmia, LVH,

diastolic dysfunction, hypertension

upper airway obstruction with sleep apnea(60%)

DM(25%), 대부분 glucose intolerance

colon polyp(1/3) & colonic malignancy risk↑

overall mortality : 3배↑

∵ cardiovascular & cerebrovascular disorder, malignancy & respiratory disease로 인함

GH level을 control못하면 수명은 10년 정도 감소한다.

3) Lab

i) Glucose-induced GH suppression test(= glucose tolerance test)

정상에서 75g load하면 1-2시간내 GH < 1ug/L

acromegaly에선 이런 정상적 억제가 보이지 않음

∼20%는 paradoxical GH rise

ii) TRH투여시 paradoxical response(60%)

iii) PRL↑(∼25%)

iv) thyroid fx, gonadotropin, sex steroid↓(∵ tumor mass effect)

<14판> 1,25(OH)2 vit D level증가로 hypercalciuria는 흔하다. hypercalcemia가 있다면 이는

acromegaly때문이 아니라 MEN 1 syndrome이 있음을 의미한다.

4) 치료 Fig 328-10

surgical resection - initial tx

somatostatin analogue - adjuvant tx

irradiation : late hypopituitarism risk↑ & slow rate of biochemical response(5-15yr)

① surgery : transsphenoidal approach

cure = microadenoma(∼70%), macroadenoma(<50%)

수술후 soft tissue swelling은 즉시 좋아지며 GH level은 1시간내 정상화되고 IGF-I level

은 3-4일내 정상화된다.

∼10%는 수년후 재발하며 hypopituitarism이 15%에서 발생한다.

<참고> 수술후 재발을 예측하는 가장 좋은 방법(14판)

= TRH stimulation test

치료후 GH감소와 임상증상의 호전은 일치하지 않는다.

치료가 성공적일 경우 soft tissue swelling은 즉시 좋아지나 골격계 변화는

좋아지지 않는다.

② somatostatin analogues : octreotide acetate, lanreotide

SSTR2 & 5 receptor에 작용

50 ug tid SC(최대 1500 ug/d)

<10%는 반응이 없음

GH <5ug/L로 억제(∼70%) <2 ug/L로 억제(60%)

IGF-I 정상화(∼75%)

10년이상 장기사용하여도 desensitization이 생기지 않는다.

headache & soft tissue swelling은 수일-수주내에 빨리 좋아진다(∼75%).

biochemical remission보다는 주관적인 증상 호전이 더 많은데, headache, perspiration,

obstructive apnea, cardiac failure가 호전된다.

modest tumor size reduction(40%) -> 그러나 치료중단후 다시 reverse

* S/E : well tolerated

GB contractility감소로 인한 GB sludge & asymptomatic cholesterol gallstones

(∼30%)

③ dopamine agonist(bromocriptine)

high dose(≥20 mg/d) #3-4

GH <5 ug/d(∼20%)

IGF-I 정상화(10%)

octreotide와 병합시 단독보다 additive biochemical control

④ GH antagonist: 연구중

⑤ radiation