Growth Hormone
1. 합성
GH-secreting somatotrope cell은 ant. pituitary cell의 50%를 차지한다.
mammosomatotrope cell은 PRL & GH을 함께 생성한다.
2. 분비
GHRH -> GH synthesis & release 자극(GH spike)
somatostatin(SRIF) -> hypothalamus의 medial preoptic area에서 합성되어 GH
secretion을 억제, basal GH tone유지
cf. SRIF는 많은 extrahypothalamic tissue에서 발현: CNS, GI system, pancreas
-> hormone secretion억제
IGF-I : GH의 peripheral target hormone으로 GH feedback inhibition
estrogen은 GH 유도
glucocorticoid GH억제
① GHRH의 2 distinct surface receptors
i) GPCR : cAMP pathway을 통하여 신호전달 -> somatotrope cell proliferation자극
GHRH receptor mutation은 dwarfism을 일으킴
ii) GHRP(GH-releasing peptide) receptor
: hypothalamus & pituitary에서 발현
ghrelin이란 natural ligand(stomach에 풍부)가 결합하는데 physiologic role은
알려져 있지 않다.
② somatostatin의 5 distinct receptor subtypes
SSTR1 - SSTR5
SSTR2 & SSTR5가 GH & TSH secretion을 주로 억제
GH는 박동성으로 분비되는데 주로 밤에, 수면중에 일어난다.
나이가 들면서 분비가 감소하며 중년에 GH 생성은 사춘기때의 15%에 불과하다.
비만환자에서도 분비가 감소하는데 feedback control의 setpoint가 변화된 때문으로
생각된다.
* GH level이 증가하는 경우
: deep sleep, exercise, physical stress, trauma, sepsis, 여성(특히, estrogen
replacement를 받고 있을 때), natural factor
natural factor i) high-protein meal(L-arginine)
ii) dopamine & apomorphine(dopamine-receptor agonist)
iii) α-adrenergic pathway
iv) β-blocker : basal GH↑
GHRH- & insulin-evoked GH release↑
3. 작용
GH secretion male = pulsatile, female = continuous secretion
-> linear growth & liver enzyme induction의 중요한 생물학적 결정인자
GH -> GH receptor(cytokine receptor)에 결합
-> JAK/STAT family와 상호작용
-> 핵으로 이동하여 GH-regulated target gene expression
GH potent antagonist가 acromegaly & diabetic microangiopathy치료에 사용할수 있는지
연구중이다.
기타 GH작용 : protein synthesis, nitrogen retention, glucose intolerance,
lipolysis(circulating fatty acid↑, ometal fat mass↓, lean body mass↑)
sodium, potassium, water retention, inorganic phosphate↑
epiphyseal prechondrocyte differentiation↑
4. Insulin-like growth factors
GH이 target tissue에 direct effect를 나타내기도 하지만 많은 physiologic effect는 IGF-I을
통하여 간접적으로 이루어진다.
1) IGF-I : a potent growth & differentiation factor
circulating IGF-I의 major source = liver
peripheral tissue IGF-I은 GH에 의존 및 비의존적으로 local paracrine action을 보인다.
따라서 GH를 투여하면 많은 조직에서 IGF-I expression을 자극할 뿐만 아니라 circulating
IGF-I level이 증가한다.
IGF-I & II 둘다 IGF bioactivity를 조절하는 여섯 개의 high-affinity circulating IGF-binding
proteins(IGFBPs)중 하나에 결합한다. IGFBPs중에서 IGFBP3는 GH의존적이며 circulating
IGF-I에 대한 major carrier protein으로 작용한다. GH deficiency & malnutrition때는
IGFBP3 level이 낮다. IGFBP1 & 2는 local tissue IGF action을 조절하지 않고 눈에 띌 정도
의 circulating IGF-I이 결합하지는 않는다.
serum IGF-I 농도는 여러 가지 생리학적 인자에 의해 크게 영향을 받는다. 사춘기때 증가
하여 16세때 peak를 이루었다가 그후로는 점차 감소하여 나이가 들면서 80%이상 감소
한다. 남자보다는 여자에서 더 높다. GH이 hepatic IGF-I synthesis의 major determinant
이므로 GH합성과 작용에 이상(예, pituitary failure, GHRH receptor defect, or GH receptor
defect)이 생기면 GF-I level이 감소한다. hypocaloric state는 GH resistance와 관련있다.
그러므로 cachexia, malnutrition, and sepsis때는 IGF-I level이 낮다.
2) IGF-I physiology
high doses of injected IGF-I(100 ug/kg)했을 때 일차적으로는 insulin receptor를 통해
작용하므로 hypoglycemia를 유발한다. low IGF-I dose는 severe insulin resistance &
diabetes를 가진 환자에서 insulin sensitivity를 호전시킨다.
cachexic한 환자에서 insulin infusion(12 ug/kg/hr)하였을 때 nitrogen retention을 증가
시키고 cholesterol level을 낮춘다. long-term subcutaneous IGF-I injection시 marked
anabolic effect를 나타내어 protein synthesis를 증가시킨다. bone mineral content에 끼치
는 IGF-I 장기투여의 영향은 분명하지 않다. 비록 bone formation marker가 유도되지만
IGF-I에 의한 bone turnover 또한 자극된다. IGF-I의 부작용은 dose-dependent한데 acute
overdose는 hypoglycemia & hypotension을 일으킨다. fluid retention, temporomandiular
jaw pain, and IICP는 가역적이다.
femoral head의 avascular necrosis가 보고된 바 있다. chronic excess IGF-I은
acromegaly를 초래한다.
5. Growth & developmental disorders
1) skeletal maturation & somatic growth
linear bone growth는 epiphyseal & diaphyseal bone이 ossify & fusion될 때 중단된다.
growth plate는 여러 가지 호르몬의 자극을 받는다.
: GH, IGF-I, sex steroids, thyroid hormones, paracrine growth factors & cytokines
GH는 prechondrocyte differentiation & clonal expansion을 직접 자극하여 IGF-I receptor
& IGF-I protein을 발현하는 chondrocyte가 되게 한다.
growth-promoting process에는 caloric energy, amino acids, vit, trace minerals 등이 필요
하며 normal energy production의 10%를 소비한다.
malnutrition은 chondrocyte activity를 방해하여 circulating IGF-I & IGFBP3 level을 감소
시킨다.
① bone age
i) true GH deficiency or GH receptor defect시 delay된다.
ii) thyroid hormone도 normal circulating IGF-I & binding protein levels을 유지하고, GH
합성 및 분비에 있어 permissive.
thyroid hormone 결핍시엔 bone age delay
iii) pubertal sex steroid(특히 estrogen)
-> GHRH-GH-IGF-I axis 자극 & epiphyseal growth를 직접 자극
고용량의 estrogen => epiphyseal closure를 일으킴
estrogen receptor α mutation => epiphyseal closure 방지
이는 estrogen이 bone maturation pathway에서 중요한 역할을 함을 의미
sex steroid level의 증가(precocious puberty), androgen exposure(exogenous or
endogenous), congenital adrenal hyperplasia & obesity => bone maturation촉진
iv) glucocorticoid
sex steroid와는 반대로 glucocorticoid는 linear growth 억제.
또한 SRIF 자극 & peripheral GH & IGF-I receptor signaling억제
② short stature Tab 328-9 원인 및 진단
i) intrauterine growth retardation
원인: specific congenital anomaly(예, IGF-I deficiency)
Russel-Silver syndrome, chromosomal disomy or maternal factor(DM, infections,
hypoxia, drug addiction, or placental dysfunction)
ii) Turner syndrome : short stature, gonadal dysgenesis
GH & anabolic steroid(oxandrolone)로 short stature는 좋아질수 있다.
sexual development를 위해서는 estrogen이 필요하다.
iii) Noonan syndrome: 모양은 Turner syndrome과 유사하나 sex chromosome은 정상
이다.
delayed pubertal development는 있지만 primary gonadal failure는 없다.
2) GH deficiency in children
① GH deficiency
short stature, micropenis, fat↑, high-pitched voice, hypoglycemia
1/3에서 familial inheritance(AD, AR, X-linked)
= multiple genetic abnormality
idiopathic GH deficiency(IGHD)로 진단하기 위해서는 알려진 molecular defect배제해야
한다.
② GHRH receptor mutation
③ GH insensitivity
Laron syndrome: partial or complete GH insensitivity + growth failure
GH normal or ↑
circulating GHBP↓
IGF-I level↓
④ nutritional short stature
malnutrition, uncontrolled DM, CRF -> proinflammatory cytokine자극(TNF & ILs)
-> GH-mediated signal transduction block
: GH↑, IGF-I level↓
⑤ psychosocial short stature
3) 발현 및 진단
3SD이상 작을때 evaluation
4) Lab
GH secretion은 pulsatile하므로 provocation test로 검사해야 한다.
random GH측정은 정상과 true deficiency를 구별하지 못한다.
provocation test전에 adrenal & thyroid hormone을 replacement하여야 한다.
exercise, insulin-induced hypoglycemia 혹은 다른 약물로써 provocation하여 정상 어린이
에서 GH은 >7 ug/L으로 증가된다.
IGF-I level은 진단에 민감하지도, 특이적이지도 않지만 GH deficiency를 확인하는데 도움이
된다.
5) 치료
recombinant GH(0.02 - 0.05 mg/kg/d SC)
-> GH-deficient children에서 growth velocity회복(∼10 cm/yr까지)
6. Adult GH deficiency(AGHD)
흔히 hypothalamic or pituitary somatotrope damage가 원인
pituitary hormone deficiency의 순서
: GH -> FSH/LH -> TSH -> ACTH
1) 발현 및 진단 Tab 328-10
body composition change : body fat mass↑, lean body mass↓
hyperlipidemia, LV dysfunction, hypertension, plasma fibrinogen level↑
cardiovascular mortality↑(3배)
2) Lab
다음과 같은 predisposing factor가 있는 환자에게서 제한적으로 test를 시행한다.
i) pituitary surgery
ii) pituitary or hypothalamic tumor or granuloma
iii) cranial irradiation
iv) radiologic evidence of a pituitary lesion
v) GH replacement tx가 필요한 어린이
vi) unexplained low age-and sex-matched IGF-I level
* standard provocative test(=insulin-induced hypoglycemia test)에 대해 subnormal GH
response(<3 ug/dL)를 보일 때 진단한다.
정상: >5 ug/L
pituitary damage, obesity, untreated hypothyroidism, depression or CRF때도 비정상
반응을 보일수 있다.
* insulin tolerance test는 안전하지만 주의해서 환자를 관찰하면서 검사를 시행해야 하며
다음의 경우에는 금기이다.
i) diabestes
ii) ischemic heart disease
iii) cardiovascular disease
iv) epilepsy
v) elderly patient
* alternative stimulating test
L-dopa(500mg PO), IV arginine(30g), GHRH(1ug/kg), GHRP-6(90ug)
3) 치료 Tab 328-8
① 일단 진단되면 GH replacement하는데 치료의 금기는 다음과 같다.
i) active neoplasm
ii) intracranial hypertension
iii) uncontrolled diabetes & retinopathy
② 용량: 0.15-0.3 mg/d로 시작해서 조절(최대 1.25 mg/d)
-> IGF-I level을 mid-normal range로 유지
여성에선 용량을 올리고, 노인에서는 용량을 줄인다.
③ 치료효과: body composition change(lean body mass↑, fat↓), HDL↑
T-CHO, insulin level은 변화없다.
④ 부작용
30%에서 dose-related fluid retention, joint pain, carpal tunnel syndrome경험
40%는 myalgia, paresthesia
현재까지 potential side effects는 보고되지 않았다.
7. Acromegaly
1) 원인 Tab 328-11
mc = somatotrope adenoma
GH + PRL : acidophilic stem-cell adenoma
GHRH-mediated acromegaly의 mc cause = chest or abdominal carcinoid tumor
2) 발현 및 진단
GH & IGF-I hypersecretion
서서히 진행하므로 10년이상 임상적으로 진단되지 않는다.
soft tissue swelling -> heel pad thickness
generalized visceromegaly : cardiomegaly, macroglossia, thyroid gland enlargment
임상적으로 가장 중요한 문제는 cardiovascular system(30%)
: coronary heart disease, cardiomyopathy with arrhythmia, LVH,
diastolic dysfunction, hypertension
upper airway obstruction with sleep apnea(60%)
DM(25%), 대부분 glucose intolerance
colon polyp(1/3) & colonic malignancy risk↑
overall mortality : 3배↑
∵ cardiovascular & cerebrovascular disorder, malignancy & respiratory disease로 인함
GH level을 control못하면 수명은 10년 정도 감소한다.
3) Lab
i) Glucose-induced GH suppression test(= glucose tolerance test)
정상에서 75g load하면 1-2시간내 GH < 1ug/L
acromegaly에선 이런 정상적 억제가 보이지 않음
∼20%는 paradoxical GH rise
ii) TRH투여시 paradoxical response(60%)
iii) PRL↑(∼25%)
iv) thyroid fx, gonadotropin, sex steroid↓(∵ tumor mass effect)
<14판> 1,25(OH)2 vit D level증가로 hypercalciuria는 흔하다. hypercalcemia가 있다면 이는
acromegaly때문이 아니라 MEN 1 syndrome이 있음을 의미한다.
4) 치료 Fig 328-10
surgical resection - initial tx
somatostatin analogue - adjuvant tx
irradiation : late hypopituitarism risk↑ & slow rate of biochemical response(5-15yr)
① surgery : transsphenoidal approach
cure = microadenoma(∼70%), macroadenoma(<50%)
수술후 soft tissue swelling은 즉시 좋아지며 GH level은 1시간내 정상화되고 IGF-I level
은 3-4일내 정상화된다.
∼10%는 수년후 재발하며 hypopituitarism이 15%에서 발생한다.
<참고> 수술후 재발을 예측하는 가장 좋은 방법(14판)
= TRH stimulation test
치료후 GH감소와 임상증상의 호전은 일치하지 않는다.
치료가 성공적일 경우 soft tissue swelling은 즉시 좋아지나 골격계 변화는
좋아지지 않는다.
② somatostatin analogues : octreotide acetate, lanreotide
SSTR2 & 5 receptor에 작용
50 ug tid SC(최대 1500 ug/d)
<10%는 반응이 없음
GH <5ug/L로 억제(∼70%) <2 ug/L로 억제(60%)
IGF-I 정상화(∼75%)
10년이상 장기사용하여도 desensitization이 생기지 않는다.
headache & soft tissue swelling은 수일-수주내에 빨리 좋아진다(∼75%).
biochemical remission보다는 주관적인 증상 호전이 더 많은데, headache, perspiration,
obstructive apnea, cardiac failure가 호전된다.
modest tumor size reduction(40%) -> 그러나 치료중단후 다시 reverse
* S/E : well tolerated
GB contractility감소로 인한 GB sludge & asymptomatic cholesterol gallstones
(∼30%)
③ dopamine agonist(bromocriptine)
high dose(≥20 mg/d) #3-4
GH <5 ug/d(∼20%)
IGF-I 정상화(10%)
octreotide와 병합시 단독보다 additive biochemical control
④ GH antagonist: 연구중
⑤ radiation