Gonadotropins: FSH & LH

1. 합성 및 분비

ant. pituitary cell의 10%

TSH, hCG처럼, α,β subunits가 있으며 α subunit는 TSH와 hCG와 같은 glycoprotein과

공통이며, specificity는 β unit로 결정지워진다.

gonadotropin의 합성과 분비는 dynamic하게 조절되는데 특히 여성에서 menstrual cycle에

따라 fluctuation한다.

1) 분비: 매 60-120분마다 GnRH가 박동성으로 분비되어 그에 따라 LH, FSH가 분비된다.

(Fig 328-3)

GnRH는 GPCR receptor에 작용하여 phospholipase C, protein kinase C, calcium

signaling pathway를 자극한다. GnRH input의 pulsatile mode가 작용에 있어 필수적이다.

continuous GnRH exposure시에는 desensitization을 유발하여 오히려 gonadotropin

level을 억제한다. 이를 치료에 이용하기도 한다.

i) precocious puberty in children

ii) postatic cancer in men

iii) endogenous gonadotropins을 감소시키기 위한 ovulation-induction protocols

* estrogen: gonadotropin 분비조절

chronic estrogen exposure -> inhibitory

rising estrogen level -> 분비증가(배란직전 positive feedback)

* progesterone: GnRH pulse빈도는 감소시키지만 GnRH에 대한 godadotropin response

는 증가시킨다.

* FSH : inhibin & activin에 의해 조절되며 이 둘은 TGF-β family의 일원이다.

inhibin은 FSH를 선택적으로 억제하고 activin은 FSH합성을 촉진한다.

2. 작용

1) 여성 FSH: ovarian follicle development & estrogen production을 자극한다.

LH : ovulation & corpus luteum maintenance조절

2) 남성 FSH: seminiferous tuule development 촉진 및 spermatogenesis 조절

LH: Leydig cell testosterone 합성 및 분비 유도

3. Gonadotropin deficiency = hypogonadism

다양한 선천적 및 후천적 질환이 isolated hypogonadotropic hypogonadism과 관련있다.

GnRH deficiency와 관련된 hypothalamic defect에는 두가지 X-linked disorders가 있다.

i) Kallmann syndrome

ii) mutations in the DAX1 gene

* acquired GnRH deficiency

: anorexia nervosa, stress, starvation, extreme exercise, or idiopathic

이런 경우 stressful stimulus가 없어지면 회복할수 있다.

1) 발현 및 진단

폐경전 여성의 경우 ovarian function감소로 인해 oligomenorrhea or amenorrhea,

infertility, vaginal secretion감소, libido감소, breast atrophy를 초래할수 있다.

성인남성의 경우 secondary testicular failure로 인하여 libido감소, infertility, muscle mass

감소, beard & body hair감소, soft testes, & characteristic fine facial wrinkels을 일으킬

수 있다.

남녀 모두 치료하지 않았을 때 osteoporosis가 생긴다.

2) Lab

serum gonadotropin level↓

sex hormone ↓(testosteron in males, estradiol in females)

GnRH stimulation(100 ug)하였을 때 LH(30분내 peak), FSH(60분동안 plateau) 분비를 자극

한다. 정상적으로 LH는 3배, FSH는 그이하로 증가한다.

gonadotropin deficiency가 있는 상황에서 정상적인 gonadotropin response는

gonadotrope function이 intact하다는 것을 의미하며 hypothalamic abnormality를

의미한다.

만약 반응이 없다면 pituitary와 hypothalamic cause를 구별할수 없다. 이런 이유로 해서

Kallmann syndrome과 같은 isolated GnRH deficiency를 제외하고는

hypothalamic-pituitary-gonadotrope axis를 평가하는 baseline evaluation으로 시행하여

얻을수 있는 정보는 거의 없다.

3) 치료

i) male : testosterone replacement

external genitalia의 normal growth & development

2차 성징, male sexual behavior, androgenic anabolic effect(muscle function & bone

mass)

IM 1-4주 or patch daily

임신능력을 회복하기 위해서는 gonadotropin injection(hCG or hMG) 12-18 months

: pulsatile GnRH therapy(25-150 ng/kg every 2hr SC)

ii) premenopausal women: estrogen & progesterone cyclic replacement

2차 성징, genitouriary integrity, premature osteoporosis방지, coronary artery ds방지

follicular growth & maturation은 hMG or recombinant FSH를 사용하여 치료

hCG는 배란유도

4. Nonfunctioning and gonadotropin-producing pituitary adenoma

1) 원인 및 빈도

pituitary adenoma중 most common = nonfunctionina adenoma

tumor mass effect가 나타날때까지는 흔히 불현성이므로 진단당시에는 macroadenoma

대부분의 nonfunctining adenoma는 gonadotrope cell에서 기원한다.

이러한 종양은 uncombined and LH β & FSH β subunit뿐만 아니라 소량의 intact

gonadotropins(흔히 FSH)을 생성한다.

tumor secretion은 α, FSH β subunit를 증가시키며 LH β subunit level의 증가는 드물다.

또 일부는 FSH & LH없이 α subunit를 합성한다.

TRH를 투여하면 비전형적인 tumor-derived gonadotropin or subunit 증가를 보인다.

2) 발현 및 진단

optic chiasm pressure & local expansion sx

menstrual disturbances or ovarian hyperstimulation: FSH & LH를 생산하는 large tumor

의 여성에서 드물게 발생

보다 흔하기는 adenoma가 pituitary stalk을 눌러 LH없는 hypogonadims을 나타내는 경우

인데 이때 prolactin level은 약간 증가한다.

true prolactinoma와 감별하는 것이 중요한데 왜냐하면 대부분의 nonfunctioning tumor는

dopamine agonist에 거의 반응하지 않기 때문이다.

3) Lab

i) nonfunctioning tumor: free & subunit level↑(10-15%)

ii) peri- or postmenopausal women: basal FSH level이 tumor-derived FSH elevation과

구별하기 어렵다.

iii) premenopausal women: cyclining FSH level

이 역시 tumor-derived FSH와 구별하기 어렵다.

iv) 남성에서 gonadotropin-secreting tumor는 pituitary mass가 있는 상황에서 약간 증가

된 gonadotropin(FSH>LH)으로 진단하게 된다. LH level이 정상 혹은 증가되어 있어도

testosterone은 감소되어 있다. 이러한 hormone pattern은 primary gonadal failure에서

도 볼 수 있으므로 gonadotropin단독의 증가로는 gonadotropin-secreting tumor를 진단

하기에 불충분하다.

대부분의 gonadotrope adenoma환자에서는 TRH투여시 LH β subunit secretion이 자극

되는데 이 반응은 정상인에서는 볼수 없다.

GnRH test는 진단에 도움이 안된다. 비록 acromegaly나 Cushing's syndrome이 유일한

임상특징으로 나타나지만, 임상적으로 불현성인 somatotrope or corticotrope adenoma

는 normal IGF-I value & normal 24hr urinary free cortisol level로 배제할 수 있다.

만약 prolactin level이 100 ug/L 미만이면 pituitary stalk compression하는 nonfunctioning

adenoma를 고려해야 한다.

4) 치료 Fig 328-13

i) asymptomatic small nonfunctioning adenoma

시력소실 위험이 없을 때

regular MRI & visual field test F/U

ii) large macroadenoma: transsphenoidal surgery

완전히 제거하지 못하더라도 70%d서 호전

preexisting hypopituitarism도 호전

early postop Cx : DI and/or SIADH

tumor regrowth를 확인하기 위하여 postop 6개월부터 매년 MRI를 시행한다.

수술이 성공적이었더라도 5-6년간 ∼15%에서 재발한다.

iii) tumor가 남아있을 때 aduvant radiotherapy를 시행할수 있다.

iv) dopamine agonist: nonfunctioning tumor에서 반응하지 않는다.

v) 비록 SSTR subtype 2, 5가 nonfunctioning pituitary adenoma에 존재하지만

octreotide는 이 tumor를 shrinkage시키지 못한다.

단지 gonadotropin & α subunit를 중등도로 억제할 뿐이다.

vi) selective GnRH antagonist

FSH hypersecretion을 억제하나 adenoma size엔 영향을 끼치지 않는다.