Diabetes Mellitus

1. 분류 Tab 333-1

1) type 1 DM(β cell destruction)

A= immune-mediated B= idiopathic

2) type 2 DM: predominantly insulin resistance with relatively insulin deficiency

predominantly insulin deficiency with relatively insulin resistance

3) other specific types

MODY, endocrinopathy...

cf. Endocrinopahy: acromegaly, cushing's syndrome, glucagonoma,

pheochromocytoma, hyperthyroidism, somatostatinoma, aldosteronism

* Gestational DM

미국에서 임신여성의 4%에서 발생하며 대부분 분만후 정상 glucose tolerance를 회복

한다. 나중에 당뇨병 발생가능성이 높다(30-60%).

24-28주에 screening(50g OGTT 1hr>140mg/dL)하여 양성으로 나오면 100g OGTT시행

fasting 105 mg/dL, 1h 190 mg/dL, 2h 165 mg/dL, 3h 145 mg/dL중 2개 이상이면 진단됨.

2. 진단 Tab 333-2

i) FPG(mg/dL) <110 : nomal

110-125 : IFG

≥126 : DM

ii) plasma glucose(2hr) <140 : normal

140-200 : IGT

≥200 : DM

IFG와 IGT 둘다 type 2 DM발생 위험성이 있으며 cardiovascular ds발생 위험성이 있다.

3. Insulin biosynthesis, secretion, and action(Tab 333-3, 333-4 참조)

4. 병인

1) type 1 DM (Fig 333-5)

genetic, environmental, and immunologic factor의 synergistic effect에 의해 pancreatic β

cell이 파괴됨으로써 발생한다.

genetic susceptibility가 있던 사람이 출생시에는 정상 β cell mass를 가지고 있지만

infection or environmental stimulus에 의해 유발된 autoimmune process에 의해 β cell loss

가 일어나기 시작한다. triggering event가 일어난 후에 대부분 immunologic marker가 나타

난다. β cell의 대부분(∼80%)이 파괴될 때까지 당뇨병의 특징은 나타나지 않지만 20% 정도

남은 βcell이 glucose tolerance를 유지하기엔 불충분하다. 이때 insulin 요구량을 증가시키는

event(infection or puberty)가 있으면 현성 당뇨병이 생기게 된다. type 1A DM이 생긴후

"honeymoon" phase가 뒤따라 오지만 결국은 insulin이 완전히 고갈되게 된다.

① genetic considerations

type 1A DM의 concordance : 30-40%

이는 당뇨병 발생에서 다른 인자가 관여함을 의미한다.

* major susceptibility for type 1A DM : HLA region on chromosome 6

-> class II MHC molecules encode

-> helper T cell에 대한 Ag발현

-> immune response시작

type 1A DM환자 대부분 HLA DR3 and/or DR4 haplotype이 양성이다.

DQA1, B1 : strongest association with type 1A DM

= type 1A DM 어린이의 40%에서 존재

정상 미국인에서는 2%에서만 존재

비록 type 1A DM이 특정 genotype과 분명 관련이 있으나 이런 haplotype을 갖는 모든

사람에서 당뇨병이 발생하는 것은 아니다. type 1A DM환자 대부분의 1촌 직계가족에서 당뇨

병은 없다.

그러나 이러한 친척의 type 1A DM발생 위험은 일반인보다는 훨씬 높다.

② autoimmune factors

당뇨병 환자의 췌장조직을 보면 pancreatic islet cell에 lymphocyte infiltration(=insulitis)

되어 있다. insulitis와 autoimmune process에 대한 연구는 다음과 같은 immune system의

humoral & cellular arm의 이상을 보여준다.

i) islet cell autoAb

ii) islet, peripancreatic LN, systemic circulation에서 lymphocyte activation

iii) islet protein으로 자극할 때 증식하는 T lymphocyte

iv) insulitis내에 cytokines release: β cell은 특정 cytokine(TNF-α, INF-γ, IL-1)에 대해

특히 susceptible하다.

β cell death의 정확한 기전은 알려져 있지만 다음 사항과 관련있다.

i) NO metabolite formation

ii) apoptosis

iii) direct CD8+ T cell cytotoxicity

* autoimmune process에서 target으로 하는 pancreatic islet molecules

: insulin, GAD, ICA512/IA-2(tyrosine phosphatase와 homology), phogrin(insulin secretory

granular protein)

③ immunologic markers

ICA : GAD, insulin, IA-2/ICA 512, islet ganglioside와 같은 pancreatic islet molecules에

대한 Ab로 type 1 DM의 autoimmune process marker로 이용된다.

DM type을 분류하는데 이용할수 있고, type 1A DM으로 발전할 위험성을 인지하는데

이용할수도 있다.

새로이 type 1A DM으로 진단된 대부분의 환자(>75%)에서 존재한다.

type 2 DM에서는 극소수에서만 존재하고, GDM에서는 간혹(<5%) 존재한다.

type 1A DM의 직계가족에서는 3-4%에서 양성이다.

IV glucose intolerance test에서 impaired insulin secretion이 함께 있을 때 5년내 type

1A DM으로 발전할 가능성은 50% 이상이다.

insulin secretion이상이 없을때는 <25%

여기서 보면 직계가족에서 type 1A DM으로 발전할 가능성은 극히 낮으며 ICA 양성일지

라도 항상 당뇨로 발전하는 것은 아니다.

현재 ICA는 연구목적으로 주로 사용된다.

④ environmental factors

추정되는 환경 인자 : virus(coxsackie & rubella virus most prominently), bovine milk

protein조기노출, nitrosourea compounds

⑤ type 1A DM의 예방

동물실험에서 성공적으로 시도되었다. 면역억제, selective T cell subset deletion, islet

protein에 대한 immunologic tolerance유도와 같이 immune system에 대한 직접적 시도가

있었고 또다른 연구에서는 cytotoxic cytokine을 block시키거나 destructive process에

대한 islet resistance를 증가시키는 쪽으로 시도되었다. 동물실험에서는 희망적이었으나

사람에서는 성공적이지 못했다.

2) type 2 DM

type 2 DM발생의 중심적 기전은 insulin resistance & abnormal insulin secretion이다.

primary defect에 대해 논쟁의 여지가 있으나 대부분의 연구에서는 insulin resistance가

insulin secretory defect보다 선행한다고 하였다.

① genetic considerations

strong genetic compounds를 가지고 있다.

비록 특정 유전자는 알려져 있지 않지만, 이 병이 polygenic & multifactorial하다는 것은

명백하다. 감수성 있는 사람이 환경적 인자(nutrition & physical activity)에 의해 발현된다.

identical twin에서 type 2 DM의 concordance: 70-90%

type 2 DM부모를 가진 자녀는 당뇨병 발생 위험이 높다.

예> 양쪽 부모 모두 당뇨병이 있을 때 40%

type 2 DM의 non-diabetic, first-degree relatives에서 insulin resistance(=skeletal muscle

glucose utilization감소)가 있다.

② pathophysiology

* 3 pathophysiologic abnormalities

i) impaired insulin secretion

ii) peirpheral insulin resistance

iii) excessive hepatic glucose production

insulin resistance는 obesity와 흔히 관련있는데, adipocyte가 insulin resistance를

일으키는 많은 biologic product(leptin, TNF-α, free fatty acid)를 분비한다.

* 임상 3 단계

i) 초기엔 insulin resistance에도 불구하고 glucose tolerance는 정상이다: pancreatic β

cell이 insulin output을 증가시킴으로써 compensation한다.

ii) insulin resistance & compensatory hyperinsulinemia가 진행함에 따라 pancreatic islet

은 hyperinsulinemic state를 지속할수 없게 된다. 이때 식후 고혈당을 특징으로 하는 IGF

가 생긴다.

iii) insulin secretion이 더욱 감소하고 hepatic glucose production이 더욱 증가하면 overt

diabetes가 되며 fasting hyperglycemia가 된다. 결국 β cell failure가 뒤이어 일어난다.

③ metabolic abnormalities

i) insulin resistance

insulin이 peripheral target tissue(특히 muscle & liver)에 효과적으로 작용하지 못하여

생긴다.

insulin에 대한 저항으로 glucose utilization이 손상되고 hepatic glucose output은 증가

하며 hepatic glucose output의 증가가 FPG level증가의 주 원인이다. 반면 peripheral

glucose usage감소는 식후 고혈당을 일으킨다.

skeletal muscle에서 glycolysis를 통한 oxidative glucose metabolism보다 nonoxidative

glucose usage(glycogen formation)에 더 큰 장애가 있다. insulin resistance에 대한

정확한 분자학적 기전은 밝혀지지 않았다. skeletal muscle에서 insulin receptor level &

tyrosine kinase activity가 감소되어 있지만 이것은 대부분 hyperinsulinemia에 대한 2차적

반응이며 primary defect는 아니다. 그러므로 postreceptor defect가 insulin resistance의

주 기전으로 생각된다.

IRS-1 polymorphism이 glucose intolerance와 관계있는데 이러한 postreceptor molecule

의 polymorphism은 insulin-resistant state와 combine된다. insulin resistance

pathogenesis에 관한 현재의 초점은 PI-3 kinase signaling defect에 맞춰져 있다.

* PI-3 kinase signaling defect

: GLUT4 -> plasma membrane으로의 translocation을 감소시킨다.

FFA의 증가(obesity)가 type 2 DM 병인에 관여한다는 이론도 있다.

FFA는 skeletal muscle에서 glucose utilization을 손상시키고, liver에서 glucose

production을 증가시키며 β cell function을 손상시킨다.

ii) impaired insulin secretion

처음엔 normal glucose tolerance를 유지하기 위해 insulin secretion이 증가하여

glucose-stimulated insulin secretion이 침범된다. 이때 arginine과 같은 다른 nonglucose

secretagogues는 유지된다. 그러나 결국은 insulin secretory defect가 진행된다.

insulin secretory capacity가 감소하는 이유는 명확하지는 않다. second genetic defect

가 β cell failure를 일으킨다는 가정에도 불구하고 현재까지의 연구에서 밝혀진 것은 없다.

islet amyloid polypeptide or amylin이 β cell에서 함께 분비되어 islet주위에 amyloid

fibrillar deposit을 형성한다. metabolic environment또한 islet function을 손상시킨다.

예를 들면 chronic hyeprglycemia는 paradoxic하게도 islet function을 손상시켜("glucose

toxicity") hyperglycemia를 악화시킨다. glycemic control이 호전되면 islet function도

호전된다. 그외에 FFA의 증가도 islet function을 악화시킨다("lipotoxicity").

iii) increased hepatic glucose production

liver는 glycogenolysis와 gluconeogenesis에 의해 공복혈당을 유지한다.

insulin은 hepatic glycogen의 형태로 당의 저장을 촉진하고 gluconeogenesis를 억제

한다.

insulin resistance는 hyperinsulinemia의 gluconeogensis suppression failure를 유발

한다. 그 결과 fasting hyperglycemia & postprandial glucose storage감소를 유발한다.

④ insulin resistance syndromes

i) syndrome X

insulin resistance, hypertension, dyslipidemia, central or visceral obesity, endothelial

dysfunction, accelerated cardiovascular disease

ii) acanthosis nigricans, hyperandrogenism signs(hirsutism, acne, oligomenorrhea)

* 2 distinct syndrome of severe insulin resistance in adults

type A : young women, severe hyperinsulinemia, obesity, hyeprandrogenism

type B: middle-aged women, severe hyperinsulinemia, hyperandrogenism, autoimmune

disorder

iii) polycystic ovarian syndrome

: premenopausal women, chronic anovulation, hyperandrogenism, insulin resistance

type 2 DM 발생 위험이 높다.

metformin & thiazolidinedions이 hyperinsulinemia를 증진시키고, hyperandrogen을 호전

시키며 ovulation을 유도하지만 적응증으로 인정되지는 않는다.

6. MODY

전형적으로 10-25세에 발생하는 autosomal domiant disorder

islet cell transcription factor or glucokinase gene muation에 의한다.

5 vaiants가 있는데 그중 MODY2가 most common variant(glucokinse gene mutation)

glucose -----------------> G-6-P

glucokinase

: liver에서 glucose utilization에 중요한 반응

glucokinase mutation으로 인하여 glucose level이 증가한다.

MODY 1 = HNF(hepatocyte nuclear transcription factor)-4α

MODY 3 = HNF-1α

MODY 5 = HNF-1β mutation