Long-term treatment

1. Overall principles

* 당뇨병 치료의 목표

i) hyperglycemia symptom 제거

ii) long-term microvascular and macrovascular complication 감소

iii) 가능하면 noremal life-style 유지

이러한 목표에 도달하기 위해 glycemic control의 target level이 제시되는데 200 mg/dL

미만이면 증상은 없어지므로 대부분의 당뇨 치료의 초점은 두번째와 세번째 목표에 있다.

2. Education

1) Diabetes education

SMBG, urine ketone monitoring, insulin administration, guidelines for diabetes

management during illnesses, hypoglycemia management, foot & skin care, exercise

전후 management,

risk factor-modifying activities

2) nutrition(medical nutrition therapy, MNT) Tab 333-8

( protein ∼10-20%, nephopathy때는 ∼10%, saturated fat <10%,

polyunsaturated fat ≤10%, fiber 20-35 g/d, sodium ≤3 g/d, cholesterol ≤300 mg/d)

type 1 DM에서 중요한 것은 intensive diabetes management로 인한 weight gain을 최소화

하는 것인 반면 type 2 DM에서는 weight loss가 추천된다.

new-onset type 2 DM에서 hypocaloric diet & modest weight loss는 빠르게 혈당을 감소

시킨다.

modest caloric reduction, physical activity↑, hyperlipidemia & hypertension↓, soluble,

dietary fiber consumption↑하도록 한다.

3) exercise

multiple positive benefits: cardovascular benefits, BP↓, muscle mass유지, body fat감소,

wt loss등.. 또한 plasma glucose를 낮추고 insulin sensitivity를 높이다.

type 1 DM은 hyperglycemia or hypoglycemia가 생기기 쉽다. exercise-related hyper-

or hypoglycemia를 피하기 위해서는

i) 운동전후 blood glucose monitoring

ii) blood glucose >250 mg/dL, <100 mg/dL, ketone(+)일때는 exercise delay

iii) 운동 1-3시간 전에 식사하고, vigorous, prolonged exercise동안에는 적어도 매 30분

마다 탄수화물을 보충한다.

iv) 운동전에는 인슐린 양을 낮추고, nonexercising area에 인슐린을 주사한다.

v) 운동에 따른 개개의 glucose response를 숙지하고, 운동후 24시간까지는 음식섭취를

늘린다.

type 2 DM에서는 exercise-related hypoglycemia가 드물지만 insulin or sulfonylurea를

투여받고 있는 환자에서는 생길수 있다.

type 1, 2 DM에서 젊은 나이에 asymptomatic cardiovascular disease가 생길수 있기

때문에 다음의 경우에 formal exercise tolerance test가 추천된다.

i) 35세 이상

ii) long-standing type 1 DM(20-25세 이상)

iii) microvascular Cx(retinopathy, microalbuminuria, or nephropathy)

iv) peripheral vascular disease

v) coronary artery disease의 다른 risk factor가 있을 때

vi) autonomic neuropathy

untreated proliferative retinopathy는 vigorous exercise의 relative CIx이다.

∵ vitreous hemorrhage or retinal detachment를 일으킬수 있기 때문

3. Monitoring the level of glycemic control: HbA1c, SMBG

1) SMBG

type 1 DM에서는 routine으로 하루 4-8회 시행하지만 type 2 DM에서는 그렇게 많이 필요치

않으며 하루 1-2회면 충분하다.

continuous blood glucose monitoring할수 있는 두가지 장비가 최근 미국 FDA의 공인을

받았으나 아직 충분한 경험이 없다: Glucowatch & Minimed device

urine glucose test는 정확하지는 않지만 urine ketone은 plasma glucose >300 mg/dL,

concurrent illness or N/V, abdominal pain같은 증상이 있을 때 early DKA의 sensitive

indicator가 될 수 있다.

2) long-term glycemic control 평가

① glycated hemoglobin(HbA1c)

적혈구 평균 수명이 120일 정도 되므로 HbA1c는 최근 2-3개월의 glycemic Hx를 알수 있다.

HPLC 방법으로 측정하며 long-term complication 의 primary pridictor로 이용된다.

HbA1c 평균 plasma glucose(mg/dL)

6% 120

7% 150

8% 180

즉, HbA1c 1% 증가할때마다 혈당은 30 mg/dL상승

RBC survival에 영향을 주는 상황 즉, hemoglobinopathy, anemia에 영향을 받는다.

* HbA1c에 영향을 주는 상황

i) 증가 : splenomegaly, thalassemia, HbF, iron deficiency, uremia, hyperbilirubinemia,

hypertriglyceridemia, alcoholism, lead poisoning, salicylate, opiate

ii) 감소 : hemolytic anemia, acute blood loss & phlebotomy, Hb C, Hb S,

pregnancy, vit C or E

② fructosamine assay(using albumin)

2-4주전의 glycemic status를 반영하며

현재 fructosamine assay는 선호되지 않는데 DM Cx를 정확히 예측할수 있다는 연구

결과가 없기 때문이다.

4. 치료

1) target level설정

장기간 정상 혈당을 유지하기란 극히 어렵다.

hyperglycemia정도에 관계없이 glycemia control은 당뇨 합병증 위험을 낮춘다.

glycemic control의 목표는 개인마다 다르지만 목표를 결정하는 중요인자로 환자의 나이,

이해능력, 복잡한 치료수행정도, 합병증의 존재 여부 및 심한 정도, 저혈당 증상 인지 능력,

other medical conditions or life-style & occupation, support level(가족, 친구) 등이 있다.

* glycemic control 목표(Tab 333-9)

일반적으로 HbA1c < 7%를 목표로 한다.

2) type 1 DM

(1) general aspects

insulin외에 nutrition, exercise & risk factor management

(2) intensive management

* insulin regimens

:multiple-component insulin regimens, multiple daily injections(MDI), insulin infusion

devices

(3) insulin preparations

현재 insulin은 recombinant DNA technology를 이용하여 생산하며 human insulin의

amino acid sequence로 이루어져 있다. animal insulin(beef or pork)는 더 이상 사용되지

않는다.

human insulin은 physiologic insulin secretion과 유사하다(Tab 333-11).

* short-acting insulin formulation(Lispro)

: recombinant DNA technology를 이용하여 insulin B chain의 28th & 29th amino

acid(lysine & proline)을 치환한 insulin analogue

more rapid absorption & onset of action, shorter duration of action

hypoglycemia episode가 적다. 주로 식후 혈당을 감소시키는데 더 효과적이다.

(4) insulin regimens

type 1 DM에서 사용할수 있는 다양한 insulin regimens(Fig 333-12)

long-acting insulin(NPH, lente, ultralente or glagine insulin)은 basal insulin으로 사용

하며 RI or lispro insulin은 prandial insulin으로 사용한다.

Lispro는 식사 바로전에 투여하고 RI는 식사 30-45분전에 투여한다.

일반적으로 type 1 DM에서 하루에 필요한 insulin은 0.5-1.0 u/kg/d, multiple divided dose

대략 40-50%를 basal insulin으로 주는데 type 1 DM에서 single daily injection은 적절치

않고 보통 twice-daily injection한다: intermediate(NPH or lente) + short-acting

fasting glucose는 저녁전 intermediate-acting insulin작용에 의해 결정되고

pre-lunch glucose는 morning short-acting insulin에 의해 결정되며,

pre-supper glucose는 morning intermediate-acting insulin작용에 의해 결정되고,

bedtime glucose는 pre-supper, short-acting insulin의 작용에 의해 결정된다.

3) Type 2 DM

(1) general aspects

일반적으로 type 1 DM과 동일하다.

(2) glucose-lowering agents

① Insulin secretagogues

β-cell에 있는 ATP-sensitive potassium channel에 작용하여 insulin분비를 증가시킴

i) sulfonylurea

1세대 sulfonylurea는 반감기가 길어 hypoglycemia위험이 높아서 일반적으로 2세대

sulfonylurea가 선호된다. 그러나 2세대는 작용이 빨라 postprandial glucose rise를

빠르게 cover할 수는 있지만 반감기가 짧아 하루 한번 이상 투여해야 한다.

sulfonylurea는 fasting & postprandial glucose모두 감소시키며, 저용량으로 시작해서

SMBG에 근거하여 1-2주 간격으로 증량한다. 일반적으로 insulin을 급격히 상승시켜 식전

에 투여한다.

대부분의 sulfonylurea는 간에서 대사되어 신장으로 배설된다. 그러므로 significant

hepatic or renal dysfunction이 있는 환자는 투여할수 없다.

흔한 부작용으로 weight gain이 있으나 흔히 tolerable하다.

GI side effects(diarrhea, anorexia, nausea, metallic taste)가 생길수 있는데 서서히

증량함으로써 최소화시킬수 있다. 간에서 대사되므로 liver disease or heavy alcohol

intake환자에서는 사용하면 안된다.

ii) repaglinide

반감기가 짧아 식전 혹은 식사와 함께 투여한다.

② α-glucosidase inhibitor(acarbose, miglitol)

oligosaccharide를 단당으로 분해하는 효소를 억제하여 glucose absorption을 저해하여

식후혈당을 낮춘다.

식사 바로 직전에 복용토록 하며 low dose(25mg acarbose or miglitol)로 시작하여 수주에

서 수개월에 걸쳐 증량토록 한다(50-100 mg acarbose, 50mg miglitol).

sulfonylurea level을 증가시켜 hypoglycemia빈도를 증가시킬수 있으나 bile acid resin

이나 antacid와 동시투여는 피해야 한다.

* major S/E: diarrhea, flatulence, abdominal distention

* 금기: IBD, gastroparesis, s-Cr>2.0 mg/dL

type 1 DM에선 사용가능하다.

③ thiazolidinediones

insulin resistance를 감소시키는 제제(insulin sensitizer)

nuclear receptor(peroxisome proliferator-activated receptor γ)에 결합하여 gene

transcription을 조절한다.

PPAR-γ receptor는 adipocyte에 가장 많이 있고 많은 다른 insulin-sensitive tissue에는

적다.

peripheral glucose utilization 및 insulin sensitivity를 개선함으로써 fasting plasma

glucose를 감소시킨다(Tab 333-12).

circulating insulin level을 감소시키는데 이는 insulin resistance가 감소함을 의미한다.

비록 직접비교는 어렵지만 현재 사용되는 2가지 제제(pioglitazone, rosiglitazone)은 효과

가 비슷하다.

pioglitazone 15-45 mg/d qd, rosiglitazone 2-8 mg/d qd(low dose) #2(higher dose)

* prototype = troglitazone

hepatotoxicity와 idiosyncratic liver reaction, 때로는 hepatic failure 때문에 현재 미국

에서는 사용되지 않는다.

rosiglitazone & pioglitazone은 liver abnormality를 일으키는 것 같지는 않으나 장기 사용

경험이 부족하다. 따라서 미국 FDA에서는 정기적인 간기능검사를 권하고 있다.

(치료전, 치료후 1년간은 매 2개월, 그후에는 정기적으로)

* 기타작용

LDL, HDL 약간 증가, TG↓(10-15%): 임상적 의미는 모른다.

minor weight gain(1-2kg), Hct 약간 감소

mild blood volume increase, cardiac function에는 영향×, peripheral edema incidence↑

* CIx : liver disease or CHF(class III or IV)

polycystic ovary syndrome을 가진 폐경전 여성에서 배란을 유도하므로 임신 가능성에

대해 이야기해야 하며 임신시 안전성은 확립되어 있지 않다.

④ type 2 DM에서의 insulin tx

* initial tx로 insulin을 고려하는 경우

: severe weight loss, underlying renal or hepatic disease, acutely ill pt

처음엔 single dose, intermediate-acting insulin 0.3-0.4 U/kg/d

식사전 혹은 자기전

type 2 DM에서는 fasting hyperglycemia & increased hepatic glucose production이

특징적이므로 bedtime insulin이 morning insulin보다 더 효과적이다.

insulin dose는 SMBG 결과에 따라 10%씩 증량한다.

morning & bedtime intermediate insulin은 oral glucose-lowering agent와 같이 사용한다.

⑤ initial glucose-lowering agent의 선택

MNT & physical activity가 잘 시행된다는 가정하에 mild to moderate hypoglycemia

(200-250 mg/dL)는 single oral glucose-lowering agent에 잘 반응한다.

more severe hyperglycemia(>250 mg/dL)은 oral monotherapy로 normoglycemia에

도달하기는 어렵다. 일부 의사에서 severe hyperglycemia때 insulin을 쓰는데 그 이론적

근거로는 islet cell에 대한 "glucose toxicity"를 감소시키고, endogenous insulin

secretion을 증가시키면 보다 빨리 glycemic control에 도달할 것이라는 것이다.

* glucose-lowering agent를 사용할때의 일반적 사항

i) insulin secretagogues, biguanides & thiazolidinediones은 glycemic control 개선정도가

비슷하며(HbA1c 1-2% 감소) α-glucosidase inhibitor보다 더 효과적이다.

ii) 비슷한 정도로 glycemic improvement를 보인다는 가정하에, 특정 약제가 더 임상적

이득이 있다고 증명된 바 없으며, glycemic control하는데는 어떤 약제도 이득이 있다.

iii) insulin secretagogues & α-glucosidase inhibitor는 plasma glucose를 즉시 감소시키

지만 biguanides & thiazolidinediones의 glucose-lowering effect는 수주에서 수개월

까지 걸린다.

iv) type 2 DM의 모든 환자에서 모든 제제가 효과적인 것은 아니다(primary failure).

v) biguanides, α-glucosidase inhibitor, thiazolidinediones은 직접 hypoglycemia를 유발

하지 않는다.

vi) type 2 DM이 진행함에 따라 대부분 oral glucose-lowering agent를 한가지 이상 필요로

하게 된다.

* Fig 333-14 type 2 DM치료의 algorithm

monotherapy(1st lines-insulin secretagogues, biguanides,

alternatives- α-glucosidase inhibitor, thiazolidinediones)

--> combination --> insulin add

* Metformin : mild weight loss, insulin level↓, lipid profile slightly improve

secondary failure rate↓

sulfonylourea or metformin monotherapy로 1/3에서 target glycemic goal에 도달하고

25%는 반응이 없는데 이때는 약을 중단한다.

⑥ combination tx

* 일반적 조합

i) insulin secretagogues + metformin or thiazolidinedions

ii) sulfonylurea + α-glucosidase inhibitor

iii) insulin + metformin or thiazolidinediones

iv) metformin + thiazolidinediones

⑦ emerging tx

whole pancreatic transplantation(renal transplantation과 동시시행) : type 1 DM에서

pancreatic islet transplantation

glucagon-like peptide 1: potent insulin secretagogues

aminoguanidine: AGE formation inhibitor

PKC inhibitor