Hypoglycemia

mc : DM

other disorders : insulinoma, large mesenchymal tumors, end-stage organ failure,

alcoholism,

endocrine deficiencies, postprandial reactive hypoglycemia condition,

inherited metabolic disorder

Tab 334-1 원인

* Whipple's triad

i) hypoglycemia sx

ii) low plasma glucose(<45-50 mg/dL)

iii) plasma glucose level을 올린후 증상 호전

1. systemic glucose balance & conterregulation

glycogen저장이 고갈되면 gluconeogenesis에 의해 당을 생성한다.

당 생성의 일차적 장소는 liver이며 그다음이 kidney이다.

gluconeogenesis가 일어나기 위해서는 liver, muscle & adipose tissue에서 precursor를

공급받아야 한다.

예> muscle -> lactate, pyruvate, alanine, and other amino acids

adipose tissue : TG -> glycerol(gluconeogenesis의 precursor)로 broken down

FFA -> acetyl CoA(brain 이외 조직의 alternative fuel source)생성

* counterregulatory hormone response sequence

i) Glucagon : 1st & most important

ii) epinephrine : glucagon이 불충분할 때 중요한 역할

iii) hypoglycemia지속시 GH & cortisol

2. Clinical manifestations

i) Neuroglycopenic symptom

CNS neuronal glucose deprivation의 결과로 발생

behavioral changes, confusion, fatigue, seizure, LOC

ii) hypoglycemia-induced autonomic response

adrenergic symptom(NE, Epi) : palpitation, tremor, anxiety

cholinergic symptom : sweating, hunger, paresthesia

3. 원인

postprandial or fasting

당뇨 치료중에 가장 흔히 발생

1) Hypoglycemia in diabetes

① 빈도

type 1 DM환자 사망의 2-4%가 hypoglycemia때문으로 추정된다.

type 2 DM에서는 덜 흔하지만 insulin or sulfonylurea치료중에 발생할수 있다.

short-acting sulfonylurea & repaglinide에 의해 일시적인 저혈당이 발생할수 있다.

long-acting sulfonylurea(chlorpropamide & glyburide)는 24-36시간 지속하는 severe

hypoglycemia를 일으킬수 있다.

② hypoglycemia-associated autonomic failure

reduced counterregulatory hormone responses( -> impaired glucose generation),

hypoglycemia anawareness

i) defective glucose counterregulation

type 1 DM에서 외부 인슐린을 투여하게 되는데 glucose level이 떨어짐에 따라 항상

인슐린이 감소하는 것은 아니다(1st defense소실).

시간이 지날수록 glucose감소에 따른 glucagon반응(=2nd defense)이 소실된다.

defective glucagon production의 원인은 알려져 있지 않지만 β cell에서의 insulin

production과 밀접한 관련이 있다. glucagon의 absolute deficiency가 아니라 functional

abnormality이다.

hypoglycemia에 대한 epinephrine response(=3rd defense)가 감소한다.

epinephrine deficiency는 threshold abnormality이다. epinephrine response는 여전히

남아 있지만 더욱 낮은 혈당에서 반응한다. critical pathologic event가 바로 reduced

epinephrine response이다.

예> glucagon + epinephrine deficiency 동시에 있을 때 absent glucagon단독일때보다

severe hypoglycemia위험이 25배 더 높다.

ii) hypoglycemia anawareness

hypoglycemia의 1st manifestation : neuroglycopenia

hypoglycemia anawareness & defective glucose counterregulation(reduced

epinephrine)은 hypoglycemia를 2주간 피하면 가역적이다.

③ hypoglycemia risk factor reduction

pt education, frequent SMBG, flexible insulin(and other drug), rational glycemic goal,

ongoing professional guidance & support

nonselective β blocker(propranolol)보다는 selective β1 antagonist(metoprolol or

atenolol) 2-3주간 hypoglycemia를 피할 것을 권한다.

2) Reactive(postprandial) hypoglycemia

i) carbohydrate metabolism의 enzymatic defect가 있는 아이에게서 발생(rare)

: hereditary fructose intolerance, galactosemia

ii) gastric surgery(late dumping)

iii) alimentary hypoglycemia

식후 급속한 혈당 상승 및 gut incretin분비를 일으켜 insulin response와 뒤이은

hypoglycemia를 일으킨다.

reactive hypoglycemia의 치료로 α-glucosidase inhibitor를 고려할수 있다.

3) Fasting hypoglycemia Tab 334-1

① drugs

i) sulfonylurea나 repaglinide와는 달리 다른 OHA(biguanides, α-glucosidase inhibitor,

thiazolidinediones)은 insulin secretion을 자극하지 않는다. 그러므로 plasma glucose

level이 떨어지면서 insulin level도 흔히 감소한다. 그럼에도 불구하고 이런 약제들은

다른 방식으로 hypoglycemia를 일으킬수 있다.

(insulin or insulin secretagogue와 병합치료시)

ii) ethanol : gluconeogenesis block(glycogenolysis를 block하진 않는다)

ethanol-induced hypoglycemia는 전형적으로 음식을 거의 먹지 않은 상태에서 수일간

폭음할 때 생긴다. mortality rate = 10%

iii) pentamidine(1 vial = 300mg)

pneumocystis pneumonia & other parasite infection치료에 이용

-> pancreatic β cell에 toxic

처음엔 insulin release, hypoglycemia(10%)

나중엔 DM발생

iv) quinine : insulin secretion자극

v) salicylate & sulfonamide(rare)

vi) nonselective β antagonist(propranolol)

② critical illness

extensive hepatic destruction(severe toxic hepatitis), renal failure(insulin clearance↓),

sepsis, prolonged starvation

③ endocrine deficiency

i) untreated primary adrenocortical failure(Addison's disease) or hypopituitarism

ii) chronic cortisol deficiency: anorexia & wt loss

iii) GH deficiency

iv) hypopituitarism에서 exercise, pregnancy, alcohol ingestion후

④ Non-β-cell tumor

non-islet cell tumor hypoglycemia

large mesenchymal or other tumor(hepatoma, adrenocortical tumors, carcinoids)

: IGF II의 overproduction때문

-> insulin or IGF-I receptor를 통하여 작용

GH secretion의 negative-feedback suppression 때문에 IGF-I level은 낮다.

∴ IGF-II/IGF-I ratio↑

4) endogenous hyperinsulinism

i) primary pancreatic islet cell disorder, typically cell tumor(insulinoma)

ii) cell secretagogue, often a sulfonylurea and theoretically a cell stimulating

autoantibody

iii) autoantibody to insulin

iv) ectopic insulin secretion

insulin, proinsulin & C-peptide를 측정

* endogenous hyperinsulinism의 critical diagnostic findings

fasting state with symptom of hypoglycemia 상태에서

plasma insulin > 6 uU/mL

plasma C-peptide > 0.6 ng/mL

plasma glucose < 45 mg/dL

5) insulinoma and other primary β cell disorders

insulinoma는 드물지만 90%가 양성이므로 fatal hypoglycemia의 치료가능한 원인이다.

매년 250,000명당 1명에서 발생하고, 60%가 여성이다

특발성으로 발생할때는 평균 50세에서 발생하지만 MEN 1과 동반될때는 20대에 발생할

수도 있다.

99%이상에서 췌장내에 위치하고 크기는 보통 1-2cm정도로 작다. 5-10%가 악성이며

metastasis로 나타난다. Mass effect보다는 hypoglycemia때문에 임상증상이 나타난다.

Symptomatic hypoglycemia가 overnight fast후에 나타나지만 exercise후에 나타날 수도

있다.

<영상진단>

i) octreotide scans : 반수에서 localize할수 있다.

ii) Arteriography: 과거에는 널리 사용했으나 false-negative & false-positive result때문에

현재는 덜 침습적인 CT or MRI scan을 일반적으로 널리 사용하며 tumor의 45-75%를

detect할수 있다.

iii) preop ultrasound : 일부 환자에서 유용하다.

iv) Intraoperative ultrasonography : high sensitivity, 만져지지 않는 tumor를 localize할 수

있다.

<치료>

i) surgical resection: solitary insulinoma의 surgical resection은 일반적으로 curative하다.

ii) Diazoxide는 insulin secretion을 억제하고, somatostatin analogue인 octreotide는

unresectable insulinoma환자에게서 hypoglycemia를 치료하기 위해 사용할수 있다.

6) factitious hypoglycemia

외부 인슐린을 투여받는 환자에게서 insulinoma와 구별하는 방법은

insulin level은 높으나 C-peptide level은 낮다.

sulfonylurea도 endogenous insulin을 자극하므로 factitious hypoglycemia를 일으킬 수

있는데 이때는 혈중 및 소변에서 약물을 검출함으로써 알수 있다.