당뇨병의 새로운 치료제 2001년 제 3회 영남내분비 연수강좌(이형우)

1. 경구용 혈당강하제

임상에서 쓰이는 경구용 혈당강하제로는 인슐린 분비를 촉진하는 sulfonylurea와 주로 간에서

당생성을 억제함으로써 혈당강하 효과를 나타내는 biguanide계(metformin), 소장에서 탄수화물의

소화를 억제하는 α-glucosidase inhibitor(acarbose, voglibose, miglitol) 등이 있고, 최근 새로이

시판되고 있는 것으로는 지방조직이나 근육 등과 같은 말초조직에서의 인슐린 저항성을 개선시키

는 thiazolidinedione계(troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone) 및 non-sulfonylurea계 인슐린

분비촉진제로서 K-ATP차단으로 인슐린 분비를 촉진하는 meglitinide계열인 repaglinide(prandine,

novonorm)이 있다.

sulfonylurea는 저혈당 유발의 문제가 있는 반면, repaglinide, biguanide계의 metformin과

α-glucosidase inhibitor, thiazolidinedione계 약제는 저혈당을 거의 유발하지 않는 점에서 혈당

강하제라기보다는 항당뇨제라 할수 있겠고, 최근의 치료관점에서 볼 때 중요한 비중을 차지한다.

1) sulfonylurea

sulfonylurea의 주 작용기전은 pancreatic islet cell의 세포막 외측의 sulfonylurea receptor와 결합

하여 인슐린 분비를 증가시켜 혈당강하를 유발하는 것이다 포도당 자극에 따른 인슐린 분비를

더욱 강화시키며 췌장의 효과로서 간에서의 포도당 생성 억제 및 말초 조직에서의 인슐린 수용체

수를 증가시키고, 인슐린 저항성의 감소 등이 있으나 그 효과는 미미하여 생리적으로 중요성을

가지진 못한다.

sulfonylurea는 개발시기에 따라 1세대와 2세대로 구분되며, 1세대 sulfonylurea는 널리 보급되어

있으나 점점 사용이 감소되는 추세로, cholorpropamide(Diabenese) 등이 있으며, 적은 용량으로

효과가 있는 2세대 약제는 glibenclamide(Daonil), gliclazide(Diamicron), gliquidone(Glurenorm)

등이 많이 사용되고 있다. 2세대 sulfonylurea에 속하는 약제로 최근에 개발된 glimepiride(Amaryl)

은 기존의 sulfonylurea(140KD)와는 다른 65 KD sulfonylurea receptor와 친화력이 강하고, 정상

혈당 수준에서는 인슐린 분비자극 효과가 적어 저혈당 발생률이 낮으면서 혈당개선 효과가 비슷

하고, 기타 sulfonylurea에서 나타날 수 있는 심혈관계 부작용의 위험성이 적다고 알려져 있다.

또한 작용시간이 길어 1일 1회 투여로 유의한 혈당강하효과를 볼수 있으며, HbA1c를 기준으로 한

혈당강하 효과는 amaryl 8mg투여시 가장 강하며, 투여후 2-3주 경에 효과가 가장 크게 나타나는

것으로 알려져 있고, 다른 sulfonylurea에 비하여 비슷한 혈당농도에서도 인슐린의 농도가 더 낮은

편이다. 그 외 LDL-cholesterol 및 중성지방 농도도 감소시키는 작용도 있다.

2) Meglitinide

Meglitinide제제는 벤조산 유도체로서, glibenclamide의 non-sulfonylurea 부위와 동일하며,

K-ATP channel과 결합하여 차단함으로써, 인슐린 분비를 촉진한다. Repaglinide, KAD-1229,

S3075, BTS 67.582, A4166, NM623 등이 현재 시험중이다.

Repaglinide(Prandine, Novonorm) one meal one dose 0.5mg에서 시작, 1.5-4mg

Meglitinide제제 가운데 현재까지 가장 많이 연구된 것이며, 제 3상 임상시험이 완료된 상태로서,

최근 미국에서 치료제로 인정받았다. Repaglinide는 proinsulin 합성을 억제하지 않으며, 중대한

부작용도 보고되지 않았고 포도당의 존재하에서만 그 효과를 나타낸다. 작용기전은 sulfonylurea

와 유사하게 K-ATP channel을 차단하여 인슐린 분비를 촉진시키나, 세포 밖에서 베타세포를

자극하는 것으로 보아 최소한 2-3개의 repaglinide수용체 결합부위가 있는 것으로 보고되고 있고

이중 하나는 sulfonylurea receptor이다. 제 2형 당뇨병에서 초기에 사용할수 있으며 약효가 매우

빨라 식사 바로 직전에 복용해야 한다. 최대 작용시간은 복용후 1시간 이내로 생체이용률은 80%

이상이고, 혈장 반감기는 1시간 정도로 간에서 분해되어 소실되는 시간은 3-4시간으로 효과적인

식후 혈당 조절제이다. 혈청 지질에 대한 효과는 없는 것으로 알려져 있고 체중증가가 보고되어

있지 않다. 다른 혈당 강하제에 비해 부작용은 비교적 적은 편으로 다른 악제에 비해 신속히 제거

되므로 장기간의 고인슐린혈증을 유발하지 않아 저혈당 발생이 적고, 불규칙한 식사습관을 가진

환자에서 유용하다 하겠다.

3) Metformin

Biguanide계 약제는 약 40여년 전부터 사용되고 있는 약제로 phenformin과 metformin이 있지만,

초기에 사용하였던 phenformin은 심각한 lactic acidosis를 유발하여 현재는 사용되지 않고

있으며, 이와는 약물역동학이 다른 metformin이 현재 널리 사용되고 있다.

베타세포에 대한 직접적인 효과는 없고, 간내 당신생 및 당원분해를 억제하여 공복 혈당 농도를

감소시키며, 말초조직(주로 근육)에서 인슐린 수용체(tyrosine kinase) 활성의 증가와 GLUT 4의

활성도 및 표현증가를 통해 인슐린 저항성을 감소시키고, 인슐린 매개성 포도당 섭취를 강화시킨

다. 그외 혈중 유리지방산 농도를 감소시키고 혈청 지질을 감소시킨다.

Metformin은 HbA1c를 1-2%정도 낮추며 공복시 혈당치를 50-60 mg/dL 정도 낮춘다. 대부분의

환자에서 체중증가는 거의 없고 오히려 2-3kg 정도의 체중감소가 있으며, 흔히 비만한 제 2형

당뇨병 환자에서 효과적이나 비비만형 제 2형 당뇨병 환자에서도 유사한 효과를 보인다.

4) α-glucosidase inhibitor

α-glucosidase inhibitor는 소장점막의 brush border 효소(maltase, sucrose, glucoamylase)를

억제하여, 이당류를 단당류로 분해하는 과정이 억제되어 공장에서 복합 탄수화물의 소화흡수를

억제함으로써 소장 전체에서 포도당이 흡수되도록 하여 식후 혈당의 상승이 완만해지는 장점이

있다. 제1형 및 제2형 당뇨병 환자 모두에서 사용할수 있다. 혈중으로 흡수되는 것은 극히 일부분

이며, 따라서 주로 위장증상이 부작용으로 나타난다. 현재 acarbose가 많이 사용되고 있고, 그외

voglibose, miglitol 등이 있다.

① Acarbose(Glucobay)

α-glucosidase inhibitor가운데 가장 먼저 소개되어 전 세계적으로 널리 사용된 약제로서, 매 식사

중간에 50-100mg씩 복용한다. 단일 요법시 저혈당이 나타나지 않으며, insulin, sulfonylurea,

biguanide 제제 또는 thiazolidinediones과 함께 복용할 경우 저혈당이 나타날 수 있으며 이때

경구로 포도당을 섭취하면, acarbose에 의해 저혈당에서의 회복이 지연될수 있다. 일반적으로

식후 혈당을 30-60 mg/dL, 공복시 혈당을 15-20 mg/dL, HbA1c는 0.5-1%정도 감소시킨다.

탄수화물의 흡수장애를 일으키지는 않으며, 혈청지질 농도에도 형향이 없다. 우리나라를 포함

하여 탄수화물을 많이 섭취하는 동양인에서 효과를 기대할수 있을 것으로 예상된다. 부작용으로

복부팽만, 설사, 잦은 방귀 등 위장관 관련 증상이 흔하며 소량부터 시작하여 점차적으로 증량

하면 부작용을 최소화할수 있다. 염증성 장질환, 신기능부전증, 간경변증 등의 경우 금기이다.

② Voglibose(Basen, AO-128)

하루 0.6-0.9 mg을 3회 분복하며, 당뇨병 환자에서의 혈당강하효과 외에, 정상인에서도 혈청 중성

지방과 아포지단백 A-1(apolipoprotein A-1)을 감소시킨다. 인슐린 감수성을 향상시키는 효과도

보고된 바 있고, 소장으로부터 glucagon-like peptide 1(GLP-1)의 분비를 자극시키는 효과가 증명

되었는데, voglibose에 의한 혈당강하는 소장효소의 억제 외에도 이와 같은 인슐린 분비촉진 호르

몬의 증가를 통한 간접적인 기전도 작용할 것으로 생각된다. 혈당 강하효과는 acarbose와 비슷하

다당류의 분해보다는 이당류가 단당류로 분해되는 과정에 더 억제력이 높아 복부 팽만이나 복부

불쾌감이 적다고 알려져 있다.

③ Miglitol

최근 임상에 소개되어 미국 FDA의 공인을 받은 약제로서, 저혈당을 일으키지 않으며, 위장관에

국소적으로만 작용한다. Acarbose와 달리 혈액내로 흡수되지만, 소장 이외의 α-glucosidase에는

영향이 별로 없는 것으로 알려져 있다. glycogenolysis를 억제하지만, 제2형 당뇨병 환자에서

간의 포도당 생산율에는 영향을 나타내지 않으며, 정상인을 대상으로 한 연구결과 경구당부하

시험 동안의 포도당 및 인슐린 반응에도 유의한 차이를 나타내지 않는 것으로 보고되었다.

sulfonyluea에 반응이 없는 제2형 당뇨병 환자들에 투여시 식후 혈당 및 HbA1c가 감소하며,

HbA1c의 감소정도는 glibenclamide와 비슷한 정도이다. Acarbose와 miglitol을 비교한 연구는

없었지만 비슷한 효과를 가지는 것으로 보여진다. Miglitol을 1년간 투여하여 24시간 소변 알부민

배설율이 유의하게 감소한 보고가 있으며, 또한 소장의 포도당 대사를 증가시키는 효과가 알려져

있다. Acarbose와 유사한 위장관 증상이 부작용으로 나타날 수 있으며, 사용중 체중증가는

나타나지 않는다.

④ Emilglitate

5) Thiazolidinediones

제2형 당뇨병은 인슐린 저항성이 주된 원인으로, 인슐린 저항성을 개선시킬 경우 혈당이 조절될

뿐 아니라 예방 또한 가능하다고 한다. 인슐린 작용 증진제가운데 metformin은 제2형 당뇨병

환자들에서 인슐린 작용을 개선시키며, sulfonylurea도 췌장외 효과가 있다고 알려져 있지만

thiazolidinedione 제가 가장 주목받고 있다. Thiazolidinediones제에는 troglitazone,

pioglitazone,ciglitazone, englitazone 및 darquitazone 등이 있으며, 이중 troglitazone(Rezulin,

Noscal)은 최초로 미국 FDA승인을 받고 상품화되었으나 간독성 및 간기능 부전의 심각한 부작용

으로 미국 및 영국에서 판매가 중단된 상태이고 rosiglitazone(Avandia)과 pioglitazone(Actos)

은 일본에서 개발되어 이미 FDA의 승인을 받아 시판되고 있다. Thiazolidinediones제제는 Zucker

rat, ob/ob mouse등 인슐린 저항성 실험동물모델 및 제2형 당뇨병 환자에서 뚜렷한 혈당강하효

과를 보이며, 저혈당을 유발하지 않고 인슐린 분비를 유의하게 증가시키지 않는다.

Thiazolidinediones제의 작용기전은 세포핵내에 위치하는 peroxisome proliferator activated

receptor-γ(PPAR-γ)에 결합하여 retinoid X receptor와 결합체를 형성하고, 그 결합체는 전사

인자로 작용하여, 인슐린에 반응하는 여러 종류의 단백질을 합성하도록 자극하여 그 결과 인슐

린 작용이 증진되는 것이다. PPAR-γ는 주로 지방세포에 존재하고, 그외 근육, 간 등의 여러조직

에도 존재한다. 따라서 thiazolidinediones제는 지방세포에서 포도당 및 지방산의 섭취를 증가시

켜 lipogenesis 및 adiopgenesis를 유발하고, 근육조직에서는 포도당 섭취를 증가시켜 당원

합성 및 포도당 이용률을 증가시키며 간에서의 당합성을 감소시킨다.

① troglitazone(CS-045)

troglitazone은 제2형 당뇨병 및 비만증 환자에서 고혈당, 고인슐린혈증, 고중성지방혈증, 유리

지방산 및 혈압을 감소시킨다. 제2형 당뇨병 환자들에 투여시 공복혈당농도를 투여후 2주

이내에 감소시키고, 당화혈색소 농도는 사용후 8주 이내에 감소시키는데, 단독요법시 당화

혈색소 감소가 1%이하정도 밖에 되지 않아 초치료의 단독요법으로는 잘 이용되지 않는다.

그리고, 인슐린 분비능의 결함이 있는 환자일수록 triglitazone에 반응하지 않게 된다. 그리고

HDL-cholesterol 상승(5-10%), TG의 감소(10-20%) 및 LDL cholesterol의 상승(10-15%)등도

보고되었다. 그리고 IGT에서도 troglitazone투여후 경구당부하시 포도당 반응도 유의하게 감소

하는 것으로 보고된 바 있다.

Metformin과 함께 투여할 경우 상승 효과를 볼수 있으며, 이 경우 metformin은 일차적으로 간의

포도당 생성을 억제하고, troglitazone은 말초조직에서의 포도당 섭취를 증가시키는 작용을 나타

내는 것으로 알려져 있다. 인슐린 저항성을 동반한 질환 가운데 하나인 polycystic ovary

syndrome은 불임, 무배란, 조모증, 고안드로겐혈증, 고인슐린혈증, 고혈압, 당불내성 등을

나타내는데, 이러한 PCOS환자들을 대상으로 trolgitazone을 투여한 결과 인슐린 농도가 감소

하고 인슐린 감수성이 증가하였으며, 고안드로겐혈증과 불임 등도 개선된 보고가 있다.

troglitazone의 정확한 작용기전은 아직 밝혀져 있지 않다. 부작용으로는 적혈구의 감소, 혈장

단백질 농도의 감소, 혈액량의 증가 및 심비대 등이 알려져 있고, FDA 공인후 간독성이 보고되었

으며(1.9%), 간부전으로 사망한 증례도 보고된 바 있다. 이러한 간독성은 특이체질성 반응으로

발생하므로, 위험군을 미리 가려내기가 어렵지만, 약물 투여 6개월내에 흔히 발생하고, 미리

파악하여 약물 중단시 보통 회복이 가능한 것으로 보인다. 따라서 약물처방시에는 반드시 간기

능 검사를 첫 6개월간은 1개월마다 시행하고, 그후 6개월 동안은 매 2개월마다 시행하여 투여

전보다 3배 이상 증가시에는 투여를 중단해야 한다. 복용후 2-3시간에 최대농도에 이르고 반감기

는 9시간이며, 초기용량은 400mg/day이고 최고 용량은 600-800 mg/day이며 음식물과 함께 일일

일회 복용한다. sulfonylurea에 실패한 경우라도 중단하지 말고 병용투여하며 이때는 초기 용량

을 200 mg/day로 낮춰야 한다.

최근 metformin과의 병용요법시 상승작용이 보고된바 있다. 약 5%에서 체액저류로 부종, 혈색소

감소(3-4%)등이 나타나며, NYHA class III의 심질환이 있는 경우는 금기이다.

② Rosiglitazone(Avandia)

troglitazone과 거의 유사한 효과를 보이며 당뇨병 치료약제로 한번도 투여하지 않은 군에서 26

주간 단독 투여시 당화혈색소가 1.2-1.5% 감소함이 보고되었다. 간기능에는 영향이 없으며, 지방

세포에서 lipoprotein lipase의 발현을 유도하는 것으로 알려졌다. 원숭이와 사람에서 인슐린

감수성을 증가시키며, 중성지방 농도에는 큰 영향을 주지 않으나, LDL cholesterol 및 HDL

cholesterol을 증가시키는 것으로 알려졌다. 비만한 생쥐에 14일간 투여한 결과 지방세포의

인슐린수용체 농도가 2배 증가하였는데 인슐린 수용체에 대한 친화도에는 변화가 없었다.

포도당 수송체 GLUT-4의 양이 2.5배 증가하고, 특히 세포막에 존재하는 GLUT-4의 양이 2.6배

증가하는 것으로 보고된 바 있다. 초기 투여 용량은 1일 1회 2mg에서 시작하여 3-4주 간격으로

증량하여 최고 8mg까지 투여할수 있다.

③ Pioglitazone(Actos)

인슐린 작용 증강제로서 간 및 말초 조직에서 인슐린의 후수용체 작용을 개선시키며 내인성

인슐린 분비는 증가시키지 않고 고혈당을 개선시킨다. pioglitazone을 15-45mg/day 투여시 제

2형 당뇨병 환자에서 당화혈색소가 감소하고, metformin이나 sulfonylurea, insulin등과 복합

투여시 당뇨조절이 불량한 제2형 당뇨병 환자에서 당화혈색소 및 공복시 혈당을 유의하게 감소

시켰다.

부종이 생길수 있으며 sulfonylurea나 insulin과 복합치료를 하는 환자의 2-15%에서 저혈당이

나타날 수 있고, 3-4.6kg정도의 체중증가가 생길수 있다. 단독 투여시 혈장 TG농도가 50 mg/dL

정도 감소하고, LDL이 5 mg/dl, HDL이 7-8 mg/dl정도 상승한다. 간독성은 보고된 바가 없다.

2. 인슐린

작용발현시간 및 지속시간이 서로 다른 인슐린 제제들이 인슐린 치환요법을 위해 유용하게 사용

되고 있는데 식후 고혈당을 조절하기 위해 개발되어 사용중인 속효성 인슐린 유사체 Insulin

Lispro가 이중 대표적인 예이다. 인슐린 리스프로와는 대조적으로 저혈당증이나 고혈당증을

유발하지 않으며 24시간동안 peak를 나타내지 않고 혈당을 조절할수 있는 인슐린 제제인

glargine도 개발되어 발매예정 중이다.

1) Insulin Lispro(Humalog)

IGF-1의 구조에서 착안하여 insulin의 β-chain의 C-terminal의 B28 proline과 B29 lysine이 치환

된 구조를 가진 Insulin Lispro는 미국 Eli & Lilly 회사에서 개발하여 약 3년전부터 유럽을 중심

으로 시판되었으며 현재 국내에서도 시판되고 있다. Insulin Lispro는 인슐린 수용체와의 친화력은

인슐린과 동일하지만, 이중체 형성력은 인슐린은 인슐린에 비하여 매우 낮아, 인슐린에 비하여

작용 발현시간이 빠르고 지속시간은 짧다. 돼지에게 피하주사시 Insulin Lispro는 100분내에 90%

가 혈액으로 흡수되나 RI는 150분이 소요되었다. 정상인을 대상으로 시행한 연구에서 Insulin

Lispro는 RI에 비하여 최대혈중농도가 높았고 최대 혈중 도달 시간도 빨랐다. Insulin Lispro의

혈당강하 효과나 혈중제거율은 RI와 유사하였으며 작용시간은 약 3시간으로 RI(5시간)에 비하여

짧았다. RI는 피하주사후 최대 효과 발현 시간이 투여량에 따라 작용시간이 길어지는 경향이

있는 반면, Insulin Lispro는 투여량에 따라 변화되지 않는다. 또한 Insulin Lispro는 한 환자에게

반복 투여할 경우 혈중 인슐린 농도의 변화율이 RI에 비하여 낮으며 복강내 주사할 경우 이들

약물 동태학은 서로 비슷하다. RI나 NPH는 피하주사인 경우 통상적으로 식전 30-60분 전에 투여

해야 하는 반면, Insulin Lispro는 효과 발현이 짧기 때문에 식사 직전에 주사하면 되므로 사용이

편리하고 식사에 좀 더 유연성을 줄 수 있으며, 특히 식후 고혈당 조절에 더욱 유용하고 저혈당

의 발생은 낮아질 것으로 생각된다. 제1형과 제2형 당뇨병 환자 모두에서 사용할 수 있으나 아직

까지 임산부에 사용한 적이 없기 때문에 임산부에서의 안정성에 대한 연구가 필요하리가 생각

된다.

2) Insulin Glargine(Lantus, HOE901)

Insulin Glargine은 혈당조절 효과측면에서 볼 때 피하주사시 지연되고 예측가능한 흡수율로

완만하고 peak없는 time-action profile을 나타낸다는 점에서 NPH 인슐린이나 기타 시판되고

있는 인슐린들과 비교하여 특징적이며, basal insulin으로 사용했을 때 혈당조절의 수준을 일정

하게 유지시키면서도 임상적으로 중요한 저혈당 위험의 발생을 낮추는 제1형 및 제2형 당뇨병

치료제이다. Insulin glargine은 β-chain의 terminus에 2개의 arginine이, A21번의 asparagine이

glycine으로 치환된 지속형 인슐린제로서, 피하주사 부위에서 절정 시간이없이 지속적으로 오랜

시간에 걸쳐 흡수되므로, 일정한 기저 인슐린 공급의 효과를 나타낸다. 하루에 한번 투여로 NPH

를 1회 혹은 2회 투여한 경우와 유사한 정도의 혈당 조절 효과를 보였으며, 인슐린 용량을 약간

적게하여도 지속적으로 당화혈색소치를 유지할수 있었고, 체중증가나 심한 저혈당, 특히 야간

저혈당의 빈도가 기존의 NPH에 비해 적다고 보고되고 있다. Insulin Glargine은 1992년부터 임상

개발이 시작되어 유럽과 미국에서 대규모 임상시험이 실시되었고 전체 10여개의 2상 및 3상 임상

시험에 4000명 이상의 피험자가 참가하였다. 2000년 4월 FDA 승인을 받았다.