Adrenal cortex disorder

Biochemistry & physiology

* 3 major classes

glucocorticoid: intermediary metabolism & immune response

mineralocorticoid: BP, vascular volume, electrolyte

androgen: secondary sexual characteristics(in females)

1) steroid nomenclature

adrenal steroid : 19 or 21 탄소원자로 구성

i) C19 steroid의 17번 위치에 ketone group이 붙은 것을 17-ketosteroid라 하며

C19 steroid는 androgen activity가 우세

ii) C21 steroid의 17번 위치에 hydroxyl group(-OH)가 결합한 것을

17-hydroxycorticosterone이라 한다.

C21 steroid는 glucocorticoid or mineralocorticoid property 둘중 하나를 가진다.

2) biosynthesis

ACTH -> adrenal cortex자극 -> LDL receptor수 증가

-> diet & endogenous synthesis로 얻은 cholesterol uptake를 통해 steroid합성

3) steroid transport

cortisol의 3 forms: free cortisol(<5%), protein-bound cortisol & cortisol metabolites

protein-bound cortisol

high affinity, low capacity = α2 glubulin(transcortin or cortisol-binding globulin, CBG)

low affinity, high capacity = albumin

4) steroid metabolism & excretion

① glucocorticoid: 15-30 mg/d 8-10mg/m2 secretion

steroid inactivation의 major organ = liver

cortisol metabolism을 조절하는 major enzyme

= 11β-hydroxysteroid dehydrogenase(11β-HSD)

2 isoforms

11β-HSD I : liver에서 1차적으로 발현, reductase로 작용

11β-HSD II: 많은 조직에서 발현, cortisol-> inactive metabolite cortisone으로 전환

② mineralocorticoids

daily excretion 50-250 ug

liver를 통과하면서 75%이상 inactivation

③ adrenal androgens

major androgen = DHEA & sulfuric acid ester(DHEAS)

15-30 mg secretion

* DHEA: urinary 17-KS의 major precursor

urinary 17-KS male - adrenal(2/3), testicular(1/3)

female - 대부분 adrenal

steroid는 cell membrane을 통과하여 intracellular receptor에 결합한다.

5) ACTH physiology

POMC라는 larger precursor molecule에서부터 ACTH와 많은 다른 peptides(lipotropins,

endorphins, MSH)가 만들어진다. POMC는 brain, ant & post. pituitary, lymphocyte등

여러조직에서 만들어진다. ACTH 유리를 조절하는 major factor는 CRH, free cortisol,

stress, sleep-wake cycle 등이다.

6) renin-angiotensin physiology Fig 331-5

* renin release에 영향을 끼치는 4가지 인자

i) JG cells: renal perfusion pressure & corresponding changes in afferent arteriolar

perfusion pressure를 감지하여 작용

ii) macula densa ceels

chemoreceptor로 작용하여 Na(or Cl) load를 monitor

iii) sympathetic nervous system: upright posture와 같은 상황에서 renin분비증가

iv) circulating factors

K+ intake가 감소하면 renin release증가

angiotensin II: negative feedback control

ANP: renin release억제

intrarenal : pressor receptor & macula densa

extrarenal: sympathetic nervous system, K, angiotensin etc..

7) glucocorticoid physiology

i) blood glucose level증가 : insulin antagonist로 작용

ii) protein breakdown, nitrogen excretion

iii) anti-inflammatory properties(Fig 331-4)

iv) immune-adrenal axis를 통하여 immune response조절

circulating eosinophil & lymphoid-tissue(특히 T cell) depletion

-> cell-mediated immunity손상

inflammatory mediator(lymphokine & prostaglandin)작용 방해

T lymphocyte의 IFN, macrophage의 IL-1, 6 생산 및 작용을 방해

v) antipyretic action: IL-1(endogenous pyrogen)에 작용

vi) body water유지

vii) behavior, emotional disorder에 영향

viii) pituitary POMC & its derivative peptides(ACTH, β-endorphin, β-LPT), hypothalamic

CRH & vasopressin scretion억제

8) mineralocorticoid physiology

정상인에서 aldosterone을 투여하면 처음에는 sodium retention이 일어나다가 natriuresis

가 뒤따른다. sodium balance가 3-5일에는 재확립되어 그 결과 edema는 생기지 않는다.

이런 과정을 "escape phenomenon"이라 하며 aldosterone의 sodium-retaining action으로

부터 renal tubule이 "escape"하기 때문이다. 여기엔 renal hemodynamic factor가 escape

에 중요한 역할을 담당하며 ANP level또한 escape를 증가시킨다. 그러나 K-losing effect에

대해서는 escape하지 않는다는 것이 중요하다.

* aldosterone release를 조절하는 3가지 일차적 기전

i) renin-angiotensin system

ii) K+

iii) ACTH

neurotransmitter & peptides 등도 aldosterone secretion조절에 관여한다(Tab 331-1).

① aldosterone분비증가

: renin-angiotensin system, K, serotonin, ACTH, β-endorphin, endothelin

② 분비감소

: Na, dopamine, ANP, Ouabain-like factors

③ permissive

: non-ACTH pituitary hormone(GH), γ-MSH

Lab evaluation of adrenocortical function

1. Urine level

낮(7AM-7PM)이 밤(7PM-7AM)보다 excretion rate가 더 높다.

urinary 17-KS는 adrenal or gonad에서 생긴다.

정상여성의 90%가 adrenal에서 기원하며 남자에서는 60-70%가 adrenal origin이다.

urine 17-KS는 young adult에서 가장 높고 나이가 들면서 감소한다.

2. Stimulation test

1) glucocorticoid reserve test

정상에서 ACTH투여후 수분내 cortisol이 증가한다.

maximal ACTH stimulation하면 cortisol response는 10배(300mg/d)까지 증가하지만

maximal stimulation은 prolonged ACTH infusion으로만 가능하다.

* screening test(=rapid ACTH stimulation test)

cosyntropin 0.25mg IV or IM후 투여전, 30분, 60분후 plasma cortisol을 측정한다.

cortisol level이 18 ug/dL이상이거나 baseline보다 7 ug/dL이상이면 정상

severely ill patient with elevated basal cortisol level은 acute ACTH administration후에

더 이상의 증가가 없을수 있다.

2) mineralocorticoid reserve & renin-angiotensin system stimulation

programmed volume depletion방법을 사용한다.

: sodium restriction, diuretic administration or upright posture

10 mmol/d sodium을 3-5일간 섭취시키면 aldosterone secretion or excretion rate는

control보다 2-3배 증가한다.

supine morning plasma aldosterone level은 흔히 3-6배 증가되어 있고

upright posture를 취하면 2-3시간후 aldosterone level이 2-4배 더 증가한다.

dietary sodium intake가 정상일 때 stimulation test로 potent diuretic(furosemide

40-80mg) 투여후 upright posture 2-3시간후 aldosterone을 측정하면 정상적으로는 2-4배

증가한다.

3. Suppression test

1) pituitary-adrenal insufficiency

① best screening procedure: overnight dexamethasone suppression test

midnight때 dexamethasone 1mg PO후 8AM에 plasma cortisol level을 측정한다.

정상 < 5 ug/dL

② definite test: low-dose dexamethasone suppression test

0.5mg q 6hr × 2일간 PO후 2일째 urine free cortisol과 plasma cortisol측정

정상: urine free cortisol <30 ug/d or plasma cortisol <5 ug/d

4. Pituitary-adrenal responsiveness test

insulin-induced hypoglycemia, AVP, pyrogen의 자극은 ACTH 유리를 일으킨다.

① insulin-induced hypoglycemia test

이 방법이 특히 유용한데 GH & ACTH release를 둘다 자극하기 때문이다.

0.05-0.1 u/kg를 IV하여 fasting glucose level을 basal보다 50%이할 하면 정상

cortisol response는 18 ug/dL이상 증가한다.

② metyrapone test

pituitary-adrenal axis를 검사할수 있는 가장 좋은 또하나의 방법인데

11β-hydroxylase를 억제하여 11-deoxycortisol-> cortisol로의 전환을 방해하여 결국

11-deoxycortisol이 축적되고 cortisol은 감소한다.

cortisol이 감소하므로 ACTH는 더욱 증가한다.

750 mg q 4hr PO over 24hr -> cortisol, postmetyrapone plasma level of

11-deoxycortisol, cortisol, ACTH를 측정한다.

정상 11-deoxycortisol > 7 ug/dL

ACTH > 75 pg/mL

metyrapone test는 exogenous glucocorticoid or phenytoin과 같이 metyrapone 대사를

촉진시키는 약을 복용할때는 ACT release를 정확히 반영하지 못한다.

③ CRH stimulation test

corticorelin, ovine triflutate 1 ug/kg IV -> ACTH & β-LPT secretion자극

(15-60분내)

정상 ACTH > 40 pg/mL 증가

Hyperfunction of the adrenal cortex

excess cortisol = Cushing's syndrome

excess aldosterone = aldosteronism

excess adrenal androgens = adrenal virilism

상기 syndrome은 "pure" form으로만 발생하는 것이 아니라 overlapping feature

를 가지고 있다.

1. Cushing's syndrome

1) 원인 Tab 331-2

① adrenal hyperplasia

i) pituitary ACTH overproduction(대부분)

hypothalamic-pituitary dysfunction

pituitary ACTH-producing micro- or macroadenoma

ii) ectopic ACTH or CRH-producing tumor

small cell lung ca, thymus carcinoid, pancreatic cancer, bronchial adenoma

② adrenal macronodular hyperplasia

③ adrenal micronodular dysplasia: sporadic or familial

④ adrenal neoplasia: adenoma, carcinoma

⑤ exogenous, iatrogenic

prolonged use of glucocorticoid, prolonged use of ACTH

- 대부분에서 pituitary ACTH or ectopic ACTH production에 의한 bilateral adrenal

hyperplasia가 원인이다. pituitary-dependent adrenal hyperplasia의 빈도는 여자가 남자

보다 3배 더 많으며

20-30대에 흔하다.

수술 결과를 보면, pituitary ACTH hypersecretion환자 대부분은 microadenoma(<10 mm)

이며 50%는 5mm이하이지만 pituitary macroadenoma or diffuse hyperplasia도 발견된다.

수술후 재발율은 20%이상이다.

- ectopic ACTH production의 경우에 Cushing's syndrome은 없거나 미약하며 hypokalemic

alkalosis가 prominent manifestation이다.

대부분 small cell bronchogenic carcinoma or thymus, pancreas, ovary cancer, MTC or

bronchial adenoma와 관련있으며 이때 Cushing's syndrome onset이 갑작스럽게 발생

한다(특히 lung cancer에서)

많은 양의 ACTH를 생성하므로 baseline steroid value는 크게 증가되어 있고, skin

hyperpigmentation이 관찰된다. Cushing's syndrome에서 hyperpigmentation은 거의 항상

extraadrenal tumor를 의미한다.

- 20-25%는 adrenal neoplasm인데 흔히 unilateral이며 그중 반은 malignant이다.

2) 임상증상 및 Lab (Tab 331-3)

truncal obesity, hypertension, fatigability, weakness, amenorrhea, hirsutism, purplish

abdominal striae, edema, glucosuria, osteoporosis, basophilic tumor of the pituitary

3) 진단

Cushing's syndrome의 진단은 cortisol production이 증가하고 dexamethasone투여시

정상적인 cortisol 분비억제가 되지않을 때 진단할수 있다.

진단이 확정되면 원인을 결정하기 위해 further test가 필요하다(Fig 331-7, Tab 331-4)

① initial screening: overnight dexamethasone suppression test

obese pt에 대해서는 24hr urine free cortisol

overnight dexamethasone(1mg) test에서 오전 8시 cortisol이 5 ug/dL이상이거나

24hr urine free cortisol level이 50 ug/d이상이면 Cushing's syndrome을 의심할수 있다.

② definitive diagnosis : low-dose dexamethasone suppression test

0.5mg q 6hr × 2 days IV후 urinary cortisol이 10 ug/d미만으로 억제가 되지 않거나

plasma cortisol이 5 ug/dL미만으로 억제되지 않을 때 확진할수 있다.

③ determining the etiology

여러 가지 test의 특이도가 부족하고 cushing's syndrome을 일으키는 종양이

periodic hormonogenesis를 일으키기 때문에 원인감별이 복잡하다.

i) high-dose dexamethasone suppression test(2mg q 6hr × 2 days)

ACTH-secreting pituitary microadenoma or hypothalamic-pituitary dysfunction과

다른 원인의 Cushing's syndrome을 감별하기 위해 사용.

억제가 된다면 ACTH-secreting pituitary microadenoma

억제가 되지 않으면 ACTH-secreting pituitary macroadenoma, nonendocrine origin의

ACTH-producing tumor, adrenal neoplasia등의 원인을 생각하며 감별을 위하여 다음의

검사를 시행한다.

ii) plasma ACTH levels

낮을 때: adrenal tumor

높을 때: ACTH-secreting pituitary macroadenoma

or ACTH-producing nonendocrine tumors

대부분 200 pg/mL를 넘으며 500이상 증가되기도 한다.

microadenoma or hypothalamic-pituitary dysfunction일때는 30-150 pg/mL(nl <60pg/mL)

ACTH level을 감별진단에 이용하는데 있어서의 주문제는 ACTH level이

hypothalamic-pituitary dysfunction, pituitary microadenomas, ectopic CRH production,

ectopic ACTH production(특히 carcinoid tumors)에서 서로 비슷하다는 점이다.

이러한 어려움 때문에 다음과 같은 부가적인 몇가지 검사가 추천된다.

④ metyrapone and CRH infusion test

adrenal tumor or ectopic ACTH production때는 steroid hypersecretion이 hypothalamic-

pituitary axis를 억제하므로 metyrapone or CRH 투여시 ACTH 분비가 증가하지 않는다.

hypothalamic-pituitary dysfunction and/or microadenoma는 metyrapone or CRH에 반응

하여 ACTH분비가 증가하지만 ectopic ACTH-producing tumor에서는 대부분 증가하지

않는다.

대부분의 pituitary macroadenoma또한 CRH에 반응하지만 metyrapone에 대한 반응은

다양하다. 그러나 ectopic ACTH and pituitary tumor에서 CRH test에 대해 false-positive

and -negative result가 있다.

Cushing's syndrome을 진단하는데 있어서의 딜레마는 microadenoma나

hypothalamic-pituitary dysfunction과 CRH나 ACTH를 생성하는 ectopic tumor(예,

carcinoid or pheochromocytoma)를 감별하는 것이다.

<정리> 양성(반응) : pituitary microadenoma

음성(무반응) : adrenal tumor, ectopic

⑤ CT or MRI with Gad enhance

pituitary microadenoma를 보는데는 MRI가 CT보다 낫다.

MRI상에 나타나지 않을 때 selective petrosal sinus venous sampling(IPSS, ACTH)을

시행하기도 한다. petrosal sinus와 peripheral blood사이의 ACTH gradient로 pituitary

gland에서 ACTH overproduction되는 위치를 localize할수 있지만 pituitary-dependent

adrenal hyperplasia와 CRH-producing tumor로 인한 2차적 pituitary hyperplasia를 구별

하지는 못한다. 그래서 petrosal sinus sampling전에 peripheral blood CRH level을 측정

해야 하는데 petrosal sinus sampling을 흔히 하는 센터에서는 pituitary & nonpituitary

ACTH excess를 구별하는데 유용하다고 하였다. 그러나 수기가 어렵고 합병증이 발생

할수 있다.

* Cortisol-producing adrenal adenoma를 진단

baseline urine free-cortisol level이 상당히 증가되어 있는데 반해 17-ketosteroids or

plasma DHEA sulfate는 중등도는 단지 중등도의 변화만 있을 때 의심할수 있다.

cortisol에 의해 ACTH가 억제되기 때문에 adrenal androgen secretion은 흔히 감소하며

androgen-producing zona reticularis도 퇴화된다.

* Adrenal carcinoma의 진단

palpable abdominal mass + markedly elevated baseline 17-ketosteroids and plasma

DHEA sulfate일 때 의심한다. plasma & urine cortisol level은 다양하게 증가된다.

흔히 ACTH stimulation & dexamethasone suppression에 resistant하다.

adrenal androgen의 증가로 여성에서 virilization을 일으킨다.

* estrogen-producing adrenocortical carcinoma

남자에서는 gynecomastia, 여자는 dysfunctional uterine bleeding을 일으킨다.

이러한 adrenal tumor는 많은 양의 androstenedione을 분비하여 말초에서 estrogens

estrone & estradiol로 전환된다. Cushing's syndrome을 일으키는 adrenal carcinoma는

흔히 steroid합성의 중간물질(특히 11-deoxycortisol)이 증가되어 있다. 이는 중간대사

물질에서 최종산물로의 전환이 불충분함을 의미한다. adrenal carcinoma의 20%는

endocrine syndrome과 관련이 없는 nonfunctining cancer이거나 biologically inactive

steroid precursor를 생산한다.

4) 감별진단

(1) Pseudo-Cushing's syndrome: obesity, chronic alcoholism, depression, acute illness

① exogenous obesity: generalized obesity, not truncal

basal urine steroid excretion - normal or slightly elevated

urinary and blood cortisol, diurnal pattern은 흔히 정상

② chronic alcoholism & depression

modestly elevated urine cortisol, blunted circadian rhythm

overnight dexamethasone test에 억제되지 않음

알코올 중단후나 emotional status가 호전된후 steroid test는 흔히 정상화된다.

2-day low dose dexamethasone test는 민감도 및 특이도가 아주 높다.

midnight cortisol level(awake상태에서)의 cut-off value를 7.5 ug/dL로 잡는 경우

low dose dexamethasone test와 비슷한 predictive value를 보인다.

CRH test는 단독은 의미가 적다.

③ acute illness

major stress(pain or fever)는 ACTH secretion조절에 장애를 초래하므로

dexamethasone에 억제가 되지 않는다.

④ Iatrogenic Cushing's syndrome

glucocorticoid or other steroid(megestrol)의 투여로 유발되는데 증상과 진찰소견

으로는 endogenous adrenocortical hyperfunction상태와 구별할수 없다.

basal blood or urine cortisol level을 측정함으로써 두 상태를 구별할수 있는데

iatrogenic cushing's syndrome에서는 낮다.

severity는 steroid 총 사용량, 반감기, 시용기간에 비례한다.

또한 점심과 저녁때 steroid를 투여받은 사람이 아침에 한번 투여받은 사람보다 적은

용량에서도 Cushing's syndrome이 더 잘 발생한다.

(2) Radiologic evaluation for Cushing's syndrome

Abdomen CT: adrenal tumor and bilateral adrenal hyperplasia진단

pituitary ACTH hypersecretion이 의심될 때 => pituitary MRI with Gad enhance

ectopic ACTH production환자에서는 chest CT가 1st step

(3) Evaluation of asymptomatic adrenal masses(=incidentaloma)

부검을 하면 10-20%에서 adrenocortical adenoma가 발견된다.

incidentaloma환자의 치료 결정에 있어 첫 단계로는 function하는지 확인하는 것이다.

: 24hr urine catecholamines & metabolites, serum potassium,

dexamethasone suppression test

그러나 incidentaloma의 90%는 nonfunction이다.

extraadrenal malignancy가 있다면 adrenal tumor가 metastasis된 tumor일 가능성은

30-50%이다.

primary tumor가 성공적으로 치료될수 있고 더 이상의 전이가 없다면 adrenal mass를

fine-needle aspiration하여 확진하는 것이 필요하다.

known malignancy가 발견되지 않는다면 다음 단계는 분명치 않다. adrenal carcinoma의

가능성은 0.01%미만이며 adrenal mass의 대부분은 benign adenoma이다.

malignancy를 시사하는 소견은 CT상

size >4-6 cm, irregular margin, inhomogeneity, soft tissue calcification등이다.

수술을 시행하지 않는다면 repeat CT를 3-6개월마다 시행해야 한다.

benign과 malignant primary adrenal tumor를 구별하기 위해서 fine needle aspiration을

시행하는 것은 도움이 되지 못한다.

5) 치료

(1) Adrenal neoplasm

adrenal adenoma or carcinoma가 진단된 후 adrenal exploration을 시행한다.

adenoma의 경우엔 laparoscopic technique으로 절제할수 있다.

contralateral adrenal atrophy가능성이 있기 때문에 total adrenalectomy를 한다면 수술

전후로 Addison's disease환자처럼 steroid치료를 한다(Tab 331-8).

= preop Hydrocortisone 30 mg PO

op - POD #2 Hydrocortisone IV

POD #3-4 hydrocortisone 60mg -> 그후 tapering

adrenal carcinoma의 경우엔 수술을 시행하더라도 진단 3년내 사망한다.

전이는 주로 liver & lung에 생긴다.

carcinoma의 주 치료약제는 mitotane(o,p'- DDD)인데 cortisol생성을 억제하여 plasma &

urine steroid level을 감소시킨다.

하루 3-4회 분복하며 tolerable하면 점차 용량을 증가시키는데(<6g daily) 고용량에서 흔히

부작용을 경험한다.

: GI(anorexia, diarrhea, vomiting) or neuromuscular(lethargy, somnolence, dizziness)

mitotane치료를 받는 모든 환자는 long-term glucocorticoid maintenance tx를 받아야

한다.

일부에서는 mineralcorticoid replacement도 필요하다.

대략 1/3에서 tumor와 metastasis둘다 regress하지만 long-term survival은 변하지 않는다.

많은 환자에서 mitotane은 단지 steroidogenesis를 억제할뿐 tumor metastasis regression

을 일으키지 않는다. osseous metastasis는 refractory하며 radiation tx로 치료해야 한다.

mitotane은 surgical tx후 생존률을 향상시킨다는 증거는 없으나 adjunctive tx로 사용할 수

있다. mitotane의 long-term benefit이 없으므로 다른 항암치료(platinum)가 사용되나 생존

을 연장시킨다는 보고는 없다.

(2) Bilateral hyperplasia

ACTH- or CRH-producing tumor에 대한 ideal primary tx는 surgical removal이다.

간혹 ectopic ACTH producing tumor의 경우에 far advance되어 외과적 절제가 불가능

하다.

이런 경우엔 "medical" or surgical adrenalectomy로 hypercortisolism을 교정할수 있다.

pituitary microadenoma의 경우에 exploration시 microadenoma가 보이지 않으면 total

hypophysectomy가 필요하다. transsphenoidal surgery의 합병증으로 cerebrospinal fluid

rhinorrhea, DI, panhypopituitarism, optic or cranial nerve injury가 생길수 있다.

다른 센터에서는 total adrenalectomy가 TOC이다. cure rate는 100%에 가깝다. 부작용

으로는 평생 mineralocorticoid & glucocorticoid replacement를 받아야 하며 10-20%는 10

년후 pituitary tumor(Nelson's syndrome)가 발생할수 있다. 이런 tumor(Nelson's

syndrome)의 경우 대부분 surgical tx가 필요하다. bilateral adrenalectomy를 시행한 환자

는 정기적으로 pituitary MRI와 serial ACTH를 검사해야 한다. surgical approach가 불가능

한 환자에서 간혹 "medical adrenalectomy"를 시행한다(Tab 331-5).

* chemical adrenalectomy는 steroidogenesis inhibitor(ketoconazole 600-1200 mg/d),

그 외에 mitotane(2-3 g/d), steroid synthesis blocker(aminoglutethimide 1g/d),

metyrapone(2-3 g/d)를 단독 혹은 병합하여 사용한다.

mitotane은 효과가 나타나기까지 느려 수주가 걸린다. mifepristone이 glucocorticoid

receptor bindign competitive inhiitor로 사용되기도 한다. adrenal insufficiency가 생기므로

모든 환자는 steroid replacement가 필요하다.

2. Aldosteronism

1) primary aldosteronism

aldosterone-producing adrenal adenoma(Conn's syndrome)

: 대부분 unilateral adenoma, small, 드물게 carcinoma

primary aldosternonism M:F=1:2, 30-50세

unselected hypertensive pt의 1%

많은 환자에서 수술시 solitary adenoma는 관찰되지 않고 bilateral cortical nodular

hyperplasia를 가지고 있다.(=idiopathic hyperaldosteronism and/or nodular hyperplasia)

① signs & symptoms

hypernatremia, hypokalemia로 인한 증상

hypertension으로 인한 2차적 변화

② Lab

hypokalemia, hypokalemia가 심해지면 hypomagensemia

metabolic alkalosis, hypernatremia, concomitant wt loss from polyuria,

serum bicarbonate↑

③ 진단

persistant hypokalemia in a nonedematous pt with normal sodium intake

potassium-wasting diuretics를 복용하던 고혈압 환자에서 hypokalemia가 있을때는

약 중단후 1-2주후에 K+ level을 다시 측정하도록 한다. 그래도 hypokalemia가 지속한다

면 mineralocorticoid excess syndrome에 대해 조사해야 한다.

* Dx criteria

i) diastolic hypertension without edema

ii) hyposecretion of renin(low plasma renin activity level)

iii) aldosterone hypersecretion

edema가 없는 것이 primary aldosteronism의 특징인데 이는 mineralocorticoid의

sodium-retaining aspect로부터의 "excape" phenomenon 때문이다.

renin단독은 특이도가 부족하지만 aldosterone/renin activity ratio는 아주 유용한

screening test이다.

high ratio(>30) => aldosterone secretion autonomy를 강하게 시사

* Fig 331-9

aldosterone-producing adenoma는 abdomen CT로 localization해야 한다.

CT scan에서 음성이라면 percutaneous transfemoral bilateral adrenal vein

catheterization with adrenal vein sampling을 시행하여 양쪽이 서로 2-3배 이상 차이가

남을 증명한다.

cortical nodular hyperplasia에 의해 hyperaldosteronism이 생긴 경우엔 lateralization이

관찰되지 않는다.

④ 감별진단

i) primary vs secondary hyperaldosteronism

hypertension & hypokalemia환자는 primary or secondary hyperaldosteronism중

하나이다.(Fig 331-10)

위 두가지를 구별하는 방법은 plasma renin activity를 측정하는 것이다.

plasma aldosterone/plasma renin activity의 비가 high ratio일 때 이것만으로도 primary

aldosteronism을 진단하는데 충분하며 더 이상의 검사는 필요없다.

ii) primary aldosteronism vs other hypermineralocorticoid states

nonaldosterone mineralocorticoid state에서는 renin 및 aldosterone이 모두 감소해

있다.

iii) adenoma vs idiopathic bilateral nodular hyperplasia: 이것 둘의 구별이 가장 중요하다.

idiopathic hyperplasia는 bilateral adrenalectomy로 얻을수 있는 득이 없고, 반면

aldosterone-producing tumor는 adenoma를 제거함으로써 cure를 할수 있기 때문에

이 둘의 구별은 아주 중요하다.

확진은 bilateral adrenal vein catheterization을 포함한 radiographic study로 한다.

iv) deoxycorticosterone(DOC)-secreting adenoma: 아주 드물다.

hypokalemic alkalosis, PRA↓, aldosterone normal or ↓

=>mineralocorticoid excess로 진단을 생각하게 한다.

⑤ 치료

i) adenoma : surgical removal

dietary sodium restriction & aldosterone antagonist투여(spironolactone)

hypertension & hypokalemia때 spironolactone 25-100 mg q 8hr투여

일부환자에서 이와 같은 약물치료가 수년간 성공적이었으나 chronic tx는

다음과 같은 부작용이 있어 사용이 제한적이다.

: gynecomastia, libido감소, impotence

ii) idiopathic bilateral hyperplasia

medical tx로 조절되지 않는 significant & symptomatic hypokalemia가 있을때만 수술의

적응이 된다.

bilateral adrenalectomy를 하더라도 hypertension은 치료가 되지 않는다.

2) secondary aldosteronism

① in pregnancy : estrogen에 의해 2차적으로 renin activity증가

progesterone에 의한 antialdosterone action의 증가

이는 정상적인 생리적 반응이다.

② major renal a. narrowing(atherosclerosis or fibromuscular dysplasia)

③ severe arteriolar nephrosclerosis(malignant hypertension)

or profound renal vasoconstriction(accelerated phase of hypertension)

④ renin-producing tumor(primary reninism)

JG cell tumor에 의해 renin분비 증가

secondary aldosteronism은 edema가 있다. aldosterone의 분비가 흔히 cirrhosis나

nephrotic syndrome과 같이 edema가 있는 환자에서 증가하기 때문이다. CHF에서

aldosterone level의 증가는 cardiac failure severity정도에 따라 다양하다.

이런 상태에서 aldosterone분비를 자극하는 것은 arterial hypovolemia and/or

hypotension이다.

thiazide & furosemide 또한 volume depletion시킴으로써 2ndary aldosteronism을 악화

시킨다.

간혹 edema나 hypertension없이 2ndary aldosteronism이 발생한다(Bartter's & Gitelman's

syndrome)

Hypofunction of the adrenal cortex

충분한 양의 hormone을 분비하지 못하거나(primary failure) inadequate ACTH formation

or release로 인한 secondary failure(Tab 331-6)로 인해 발생한다.

1. Primary adrenocortical deficiency(Addison's disease)

1) 빈도

primary는 드물며 어느 연령에서도 생길수 있고 남녀 모두 똑같이 생긴다.

치료적 목적의 steroid 사용과 같은 secondary adrenal insufficiency가 더 흔하다.

2) 원인 및 병인 Tab 331-6

adrenal gland의 90%이상이 파괴되어야 adrenal insufficiency가 나타난다.

adrenal은 chronic granulomatous disease가 잘 생기는 곳이다. 특히 tuberculosis가 잘

생기지만 histoplasmosis, coccidioidomycosis, and cryptococcosis도 또한 잘 생긴다.

초기엔 tuberculosis가 원인의 70-90%를 차지한다 하였으나 현재는 autoimmune

mechanism에 의한 idiopathic atrophy가 가장 흔한 원인이다.

드문 원인으로는 adrenaloleukodystrophy, bilateral hemorrhage, tumor metastasis, HIV,

CMV, amyloidosis, adrenomyeloneuropathy, familial adrenal insufficiency, or sarcoidosis

가 있다.

idiopathic atrophy환자의 반에서 circulating adrenal antibody가 발견되지만, autoimmune

destruction은 아마도 cytotoxic T lymphocyte에 의해 2차적으로 발생하는 것 같다.

specific adrenal antigen으로는 21-hydroxylase(CYP21A2)와 side chain cleavage enzyme

이 있지만 이들 항체가 병인에 있어서의 중요성은 알려져 있지 않다. 어떤 항체들은 ACTH

가 receptor에 결합하는 것을 차단함으로써 adrenal insufficiency를 일으킨다. 어떤 환자들

은 thyroid, parathyroid, and/or gonadal tissue에 대한 항체도 가지고 있다. 또한 chronic

lymphocytic thyroiditis,premature ovarian failure, type 1 DM, hypo- or hyperthyroidism의

빈도가 증가한다.

2개이상의 autoimmune endocrine disorder가 있을때를 polyglandular autoimmune

syndrome type II라 한다. 그 특징으로 pernicious anemia, vitiligo, alopecia, nontropical

sprue, myasthenia gravis가 있다. 가족내에서 여러 세대에 걸쳐 이러한 질환중 한가지

이상이 걸린다.

type II PGA syndrome은 chomosome 6번 mutation의 결과로 생기며 HLA alleles 8 & DR3

와 관련있다. type I PGA syndrome은 parathyroid, adrenal insufficiency & chronic

mucocutaneous moniliasis를 특징으로 하며 그 외 기타 pernicious anemia, CAH,

alopecia, primary hypothyroidism, premature gonadal failure를 보일수 있다. HLA와는

관련이 없으며 AR 경향을 보인다. chromosome 21q22.3에 위치한 APECED mutation에

의해 발생하는 것으로 알려져 있다.

APECED: autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy

type I = childhood, type II = adulthood

* 그 외의 원인

i) infection : AIDS, CMV(CMV necrotizing adrenalitis), MAI, Cryptococcus, Kaposi's

sarcoma

ii) medication: rifampin, phenytoin, ketoconazole, megace, opiate

iii) adrenal hemorrhage & infarction: anticoagulant를 사용하는 환자 및 circulating

anticoagulant가 존재하는 환자, hypercoagulable state(예, antiphospholipid

syndrome)

3) 임상증상 및 징후

gradual adrenal destruction : insidious onset of fatilgability, weakness, anorexia,

nausea, vomiting, weight loss, cutaneous & mucosal pigmentation,

hypotension, hypoglycemia(Tab 331-7)

i) asthenia(쇄약) : cardinal symptom

ii) hyperpigmentation: striking or absent

iii) arterial hypotension with postural accentuation ≤80/50

iv) GI function abnormality: 간혹 presenting complaint

mild anorexia & wt loss부터 fulminating nausea, vomiting, diarrhea & ill-defined

abdominal pain까지 다양하며, 때로는 통증이 너무 심해 acute abdomen으로 혼동

되기도 한다.

v) personality change: excessive irritability & restlessness

vi) sensory modality↑: taste, olfaction, hearing. 치료하면 회복된다.

vii) 여성에서 axillary & pubic hair감소

4) Lab

Na, Cl, bicarbonate↓, K↑

plasma vasopressin & angiotensin II level↑ => free water clearance를 방해하여

hyponatremia조장

mild to moderate hypercalcemia(10-20%)

ECG: nonspecific changes

normocytic anemia, relative lymphocytosis, moderate eosinophilia

5) 진단

adrenal reserve를 보기 위한 screening test: ACTH stimulation test

cosyntropin 250 ug IV or IM후 60분후의 cortisol response를 측정

정상적으로는 18 ug/dL이상 되어야 한다. 비정상적이라면 adrenal insufficiency를

의미(primary or secondary)

primary : ACTH↑, associated peptides(β-LPT)↑

secondary: ACTH 감소 혹은 부적절한 정상, aldosterone이 5 ng/dL이상 증가

6) 감별진단

초기엔 fatigue, weakness가 흔하므로 진단이 어려울수도 있으나 wt loss, anorexia,

hyperpigmentation등이 있을 때 primary adrenal insufficiency 의심하에 ACTH stimulation

test를 시행하여 adrenal insufficiency인지 확인한다.

bilateral adrenal hemorrhage와 같이 adrenal destruction이 급격할때는 hyperpigmentation

은 흔히 없다.

7) 치료 : specific hormone replacement(glucocorticoid + mineralocorticoid)

① glucocorticoid: hydrocortisone(cortisol) 20-30 mg/d

식사때 복용, 그렇지 못하다면 milk or antacid와 함께 복용

∵ gastric acidity↑ & direct toxic effect

normal diurnal adrenal rhythm을 자극하기 위해 2/3는 아침에, 1/3은 늦은 오후에 복용

한다.

일부 환자들은 치료시작후 insomnia, irritability, mental excitement를 보이는데 이때는

용량을 줄여야 한다.

* 용량을 줄여야 하는 경우: hypertension, DM

* 용량을 늘려야 하는 경우: obesity, anticonvulsant복용시

용량조절에 있어 plasma ACTH or urine cortisol의 측정은 도움이 되지 않는다.

② mineralocorticoid: fludrocortisone 0.05-0.1 mg PO(Florinef 1/2T or 1T)

+ sodium ample intake(3-4 g/d)

BP & serum electrolyte를 측정함으로써 치료의 적정성을 평가할수 있다.

BP : postural hypotension없이 정상유지

Na, K, Cr, BUN level 정상유지

plasma renin level측정도 용량조절에 도움이 된다.

③ Androgen: DHEA 25-50 mg

일부의사들은 primary adrenal insufficiency 여성에서 DHEA를 투여함으로써

quality of life & skeletal density를 향상시킨다고 믿는다.

glucocorticoid치료시 gastritis를 제외하고는 합병증은 드물다.

mineralocorticoid는 hypokalemia, hypertension, cardiac enlargement, CHF d/t sodium

retention이 생길수 있다. BW, K+, BP를 정기적으로 측정하는 것이 도움이 된다.

8) special therapeutic problems

fever가 있을때는 용량을 배로 증량한다.

severe illness가 있을때는 75-150 mg/d까지 사용한다.

surgery or dentra extraction전에 glucocorticoid를 보충한다.

심한 운동 및 땀을 많이 흘릴 때, 설사와 같은 GI problem시에 fludrocortisone과 salt를

증량한다.

=> diet에 보통때보다 1-3배 소금을 더 넣어 먹는다.

Tab 331-8 : major surgery때 steroid therapy schedule

열이 떨어지고 호전되면 hydrocortisone을 매일 20-30%씩 tapering한다.

hydrocortisone을 100mg이상 투여할때는 mineralocorticoid는 불필요하다

(∵mineralocorticoid effect)

2. Secondary adrenocortical insufficiency

1) 원인

i) ACTH deficiency

ii) prolonged administration of excess glucocorticoid

iii) panhypopituitarism

2) primary와의 차이

sx & sign은 primary insufficiency와 유사하나 특징적으로 hyperpigmentation이 없다.

∵ ACTH & related peptide level이 낮기 때문

3) primary insufficiency와의 감별

① plasma ACTH level로 primary와 secondary를 구별할수 있다.

primary는 증가, secondary는 감소

② aldosterone level

primary는 감소, secondary는 near-normal

③ metyrapone test & insulin-induced hypoglycemia test

long-term steroid tx를 받는 환자는 endogenous ACTH loss로 인하여 adrenal atrophy

된다.

따라서 blood cortisol & ACTH level은 둘다 감소되며, steroid excretion의 baseline rate도

낮고 ACTH & metyrapone response도 비정상이다.

pituitary reserve를 보는 부가적인 검사는

metyrapone test와 insulin-induced hypoglycemia test가 있다.

4) 치료

primary insufficiency와 일반적으로 유사하나 secondary insufficiency에서는 aldosterone

secretion은 유지되므로 mineralocorticoid tx는 필요치 않다.

3. Acute adrenocortical insufficiency

1) 원인

① adrenal crisis : chronic adrenal insufficiency에서 급성악화를 보이는 것을 말하며

흔한 유발인자로는 infection과 surgical stress가 있다.

② acute hemorrhagic destruction

i) children: septisemia with pseudomonas or

meningococcemia(Waterhouse-Friderichsen syndrome)

ii) adult : anticoagulant tx or a coagulation disorder

iii) 임신중, idiopathic adrenal vein thromosis후, venography cx으로 생긴 hemorrhage

③ chronic steroid administration환자에서 steroid를 갑자기 중단했을 때 = most frequent

④ congenital adrenal hyperplasia

⑤ drug

steroid 합성억제: mitotane, ketoconazole

steroid 대사촉진: phenytoin, rifampin

3) Adrenal crisis

adrenal insufficiency환자의 long-term survival은 adrenal crisis의 예방과 치료에

달려있다.

infection, trauma(surgery포함), GI upsets, other stresses에서 hormone 요구량 증가

4) 치료

① glucocorticoid, sodium & water replacement

hydrocortisone 100 mg IV(bolus)후 10 mg/h continuous infusion

or 100 mg IV q 6hr

② 5% DS

③ vasoconstrictive agent(dopamine)

심한 상태에서 volume replacement하면서 투여

고용량의 hydrocortisone(100-200 mg)에선 mineralocorticoid 투여가 필요없으나 호전된후

steroid tapering때는 mineralocorticoid tx를 다시 시행하도록 한다.

Hypoaldosteronism

1. Isolated aldosterone deficiency

1) 원인

hyporeninism, inherited biosynthetic defect, aldosterone-secreting adenoma수술후,

protracted heparin or heparinoid administration, nervous system의 pretectal ds,

severe postural hypotension

대부분 hyperkalemia가 있으며 dietary sodium restriction후 악화된다.

2) 대부분 renin이 감소되어 있다(=hyporeninemic hypoaldosteronism)

DM, mild renal failure에서 가장 흔히 볼수 있으며 hyperkalemia & metabolic acidosis를

보인다.

3) high renin level을 동반할수도 있다.

severely ill patient에서 hyperreninemic hypoaldosteronism을 보일수 있는데 이때는

사망률이 아주 높다(80%). hyperkalemia는 없다.

adrenal necrosis로 설명하거나 mineralocorticoid가 glucocorticoid로 steroidogenesis

shift된 것으로 설명한다.

hyperkalemia환자에서 isolated hypoaldosteronism으로 진단하기 전에

"pseudohyperkalemia"(hemolysis, thrombocytosis)를 먼저 배제해야 한다.

이를 위해서 먼저 plasma potassium level을 측정하고 그다음 ACTH stimulation후

normal cortisol response를 확인한 다음 ACTH stimulation후 renin & aldosterone

response를 본다. renin & aldosterone 둘다 낮으면 hyporeninemic hypoaldosteronism

으로 진단할 수 있고 renin은 높고 aldosterone은 낮으면 aldosterone biosynthetic defect

이거나 angiotensin II에 대해 selective unresponsiveness를 의미한다.

4) 치료

① mineralocorticoid replacement(fludrocortisone 0.05-0.15 mg)

hyporeninemic hypoaldosteronism은 더 많은 양이 필요하다.

hypertension, mild renal insufficiency, CHF환자에서는 위험이 있다.

② alternative approach

salt intake를 제한하고, furosemide를 투여하면 acidosis, hyperkalemia를 호전시킬 수

있다.

간혹 상기 ①, ②를 병합치료하면 효과적이다.

Genetic considerations

1. Glucocorticoid disease - congenital adrenal hyperplasia

1) 원인

① 21-hydroxylase deficiency(CYP21A2) most common form(95%)

cortisol & aldosterone deficiency(1/3)

adrenal virilization c/s salt-losing tendency

출생시 여아에서 female pseudohermaphroditism을 보임

② 11β-hydroxylase deficiency(CYP11B1)

hypertension & hypokalemia

11-deoxycorticosterone -> corticosterone으로 전환되지 않아

11-deoxycorticosterone이 축적되는데 11-deoxycorticosterone은 강력한

mineralocorticoid이다.

③ 17α-hydroxylae deficiency(CYP17)

hypogonadism, hypokalemia, and hypertension

남아에서 female phenotype을 보임(male pseudohermaphroditism)

2) 진단

영아에게서 acute adrenal insufficiency혹은 salt-wasting or with hypertension이 있을 때

의심하며 여아에서 clitoris hypertrophy, fused labia, or a urogenital sinus가 있을 때,

남아에서 isosexual precocity가 있을 때 진단할수 있다.

CYP21A2 defect의 경우엔 urine 17-ketosteroid excretion이 증가하고 plasma DHEA

sulfate level이 증가한다.

CYP21A2 defect로 인한 salt-losing form의 진단은 acute adrenal insufficiency with

hyponatremia, hyperkalemia, dehydration, and vomiting이 있을 때 의심할수 있다.

영아는 특징적으로 salt-craving한다.

CYP11B1 deficiency로 인한 hypertensive form은 혈중에 11-deoxycortisol이 증가되어

있음을 증명하거나 소변에서 tetrahydro-11-deoxycortisol이 증가되어 있음을 증명하면

된다.

3) 치료

cortisol deficiency로 인하여 ACTH secretion이 과도하게 증가하게 되고 adrenal gland

hyperplasia가 생기게 된다. 그 결과 precursor steroid pathway shunt가 일어나게 된다.

따라서 치료는 glucocorticoid를 사용하여 pituitary ACTH secretion을 억제시키는 것이다.

비용 등의 문제로 영아를 제외하고는 prednisone이 drug of choice이다.

영아에서는 hydrocortisone을 주로 사용한다.

2. Mineralocorticoid disease

1) Hypermineralocorticoidism

(1) low plasma renin activity

드물게 cortisol합성과정 중 특히, 11- or 17-hydroxylation과정에 장애로 인해

hypermineralocorticoidism이 발생한다. ACTH level이 증가하여 그 결과

11-deoxycorticosterone은 더욱 증가하게 된다.

이때 glucocorticoid를 투여함으로써 hypertension과 hypokalemia를 교정할수 있다.

hydroxylase deficiency가 확인되지 않았더라도 glucocorticoid투여로 hypertension이

호전되거나 normotension으로 될 수 있다. 이런 환자들의 aldosterone level은 정상 내지

는 약간 증가되어 있고 saline에 억제되지 않으나 dexamethasone(2mg/d × 2 days)에는

억제된다. autosomal dominant trait로 유전경향이 있는 이런 상태를

glucocorticoid-remediable aldosteronism(GRA)라 한다.

(2) high plasma renin activity

① Bartter's syndrome: severe hyperaldosteronism(hypokalemic alkalosis)

with moderate to marked increased renin activity & hypercalciuria, but

normal BP & no edema를 특징으로 한다.

renal biopsy: juxtaglomerular hyperplasia

pathogenesis: Na or Cl conservation defect

-> sodium loss & renin & aldosterone secretion↑

-> hypokalemia

-> prostaglandin production & renin activity더욱 증가

Na-K-2Cl co-transporter gene mutation

② Gitelman's syndrome: autosomal recessvie trait

Bartter's syndrome과 마찬가지로 salt-wasting이 일어나서 RAA system을

activation시킨다. 그 결과 low BP, hypokalemia, hypomagensemia, high serum

bicarbonate를 가진다.

Bartter's syndrome과는 반대로 urinary calcium excretion은 감소되어 있다.

renal thiazide sensitive Na-Cl co-transporter mutation으로 일어난다.

(3) Increased mineralocorticoid action

① Liddle's syndrome: rare autosomal dominant disorder

hyperaldosteronism을 닮았다.

epithelial sodium channel의 β or γ subunit를 encode하는 gene defect

-> sodium channel activation

-> excess sodium reabsorption

cf. hypokalemia, alkalosis, hypertension이 생김

② 11β-HSD II deficiency : rare autosomal recessive cause of hypokalemia &

hypertension

= apparent mineralocorticoid excess syndrome

(4) Decreased mineralocorticoid production or action

① aldosterone biosynthesis defect: corticosterone -> aldosterone으로의 전환장애

∵ aldosterone synthase gene mutation(CYP11B2)

aldosterone secretion↓, plasma renin↑

② pseudohypoaldosteronism type I(PHA-I)

autosomal recessive disorder

neonatal period에 salt wasting, hypotension, hyperkalemia, high renin &

aldosterone level을 보임

Liddle's syndrome에서는 epithelial sodium channel(ENaC)의 gain-of-function

mutation이지만 PHA-I에서는 ENaC function의 loss이다.