Pheochromocytoma

보통 adrenal medulla에서 발생하지만 chromaffin cell 또는 sympathetic ganglia

(extraadrenal pheochromacytoma or paragangliomas)에서 발생할수도 있다.

Hypertension이 가장 흔한 임상소견이며 hypertensive paroxysm or crisis가 환자의

반 이상에서 생긴다. pheochromocytoma는 전체 고혈압의 0.1%를 차지하지만 교정가능한

중요한 원인이다.

1. 병리

1) 위치 및 형태

80%가 unilateral & solitary이고 10%는 bilateral, 10%는 extraadrenal에 위치한다.

아이에서는 1/4(25%)이 bilateral이고 1/4(25%)은 extraadrenal이다.

solitary lesion일 경우엔 right side에 더 잘 생긴다.

크기는 3kg이상 자라기도 하지만 대부분은 100g 미만이고 직경은 10cm 미만이다.

종양은 highly vascular하다.

10%미만이 malignant

다른 endocrine tumor처럼 pheochromocytoma도 조직학적 모양으로 양성과 악성을

구별할수 없고 local invasion or distant metastasis가 있을 때 악성을 의미한다.

2) extraadrenal pheochromocytoma

20-40g, 5cm미만이다.

대부분은 복강내에 위치한다: celiac, superior & inferior mesenteric ganglia

대략 10%가 thorax에 위치하며, UB에는 1%, neck에는 3%미만이 생긴다.

이런것들은 흔히 sympathetic ganglia나 9th, 10th cranial nerve의 extracranial branch에

생긴다.

3) catecholamine synthesis, storage, and release

pheochromocytoma는 catecholamine외에도 다양한 peptides를 분비하는데 여기에는

endogenous opioids, adrenomedulin, endothelin, erythropoietin, PTH-related protein,

neuropeptide Y, and chromagranin A 같은 것들이 있다.

* epinephrine, norepinephrine, and dopamine

대부분의 pheochromocytoma는 norepinephrine, epinephrine 둘다 분비한다.

normal adrenal에서는 norepinephrine이 epinephrine보다 더 많다.

대부분의 extraadrenal pheochromocytoma에서는 norepinephrine만을 분비하며

epinephrine만을 분비하는 경우는 거의 없다.

MEN에서는 epinephrine만을 분비하는 경우가 많다.

2. Familial pheochromocytoma

5%가 autosomal dominant로 유전되는데 pheochromocytoma단독 또는 MEN type

2a(Sipple's syndrome) or type 2b(mucosal neuroma syndrome), von Hippel-Lindau's

retinal cerebellar hemangioblastomosis, or von Recklinghausen's neurofibromatosis와

같이 생긴다.

bilateral adrenal pheochromocytoma는 familial syndrome에서 흔하다.

MEN에서의 pheochromocytoma는 반이상이 bilateral이다. 따라서 bilateral

pheochromocytoma가 있는 경우는 familial syndrome을 고려해야 한다.

3. Genetic considerations

① MEN 2A and 2B syndrome : chromosome 10에 위치한 RET protooncogene의 이상과

관련.

RET protooncogene의 특정부위 mutation은 pheochromocytoma를 highly prediction

할수 있다.

② von Hippel-Landau(VHL) syndrome : VHL tumor suppressor gene mutation

MEN 2 syndrome에처럼 VHL mutation도 pheochromocytoma와 밀접한 관련이 있다.

흥미로운 사실은 RET protooncogene과 VHL mutation둘다 sporadic

pheochromocytoma에서 somatic mutation처럼 흔하게 발생하지는 않는다는 사실이다.

4. 임상 특징

young to midadult life에 가장 흔히 발생하고 여자에서 약간 더 빈도가 높다.

대부분은 hypertensive crisis, seizure disorder or anxiety attack을 의심할 정도의

paroxysmal symptoms, 보통치료에 잘 반응하지 않는 고혈압으로 병원을 찾게 된다.

1) hypertension

60%는 sustained hypertension을 가지며 이중 반은 crisis or paroxysm을 경험한다.

나머지 40%는 attack시에만 혈압상승이 있다.

2) paroxysms or crisis(1/2)

흔하거나 sporadic하게 발생할수도 있고, 수주 내지 수개월간격으로 발생할수도 있다.

시간이 갈수록 빈도, 지속기간, 심한정도가 증가한다.

attack이 있으면 수분에서 수시간이상까지 지속하는데 headache, profuse sweating,

palpitation, and apprehension이 생긴다.

paroxysm은 복강내 내용물의 위치를 이동시키는 activity에 의해 유발된다.

attack시 anxiety가 동반되지만 mental or psychological stress가 crisis를 유발하지는

않는다.

3) other distinctive clinical features

* orthostatic hypotension

plasma volume감소 및 blunted sympathetic reflexes의 결과로 생긴다.

surgery or trauma동안 hypotension or shock이 예상치 않게 발생할수 있는데 여기에

위의 두가지 인자가 유발시킨다. 일부환자에서는 hypotensive peptide adrenomedullin도

저혈압에 기여한다.

① cardiac manifestations

i) arrhythmia : sinus tachycardia, sinus bradycardia, supraventricular arrhythmia, PVC가

보고되었다.

ii) angina and acute MI : coronary artery disease가 없더라도 생길수 있다.

catecholamine이 myocardial oxygen comsumption을 증가시키고

coronary spasm이 ischemic event에 기여하기 때문이다.

iii) cardiomyopathy

② carbohydrate intolerance(1/2)

③ hematocrit: plasma volume의 감소로 2차적으로 Hct상승

④ other manifestations

PTH-related protein분비로 인한 hypercalcemia

IL-6분비로 인한 fever, ESR증가

catecholamine-mediated increases in metabolic rate & heat dissipation으로 인한

temperature상승

polyuria, rhabdomyolysis

⑤ pheochromocytoma of the UB

micturition동안에 typical paroxysm발생

hematuria가 반수에서 보이며 cystoscopy로 bladder벽에 붙어있는 tumor를 관찰할 수

있다.

4) adverse drug reaction

i) opiates, histamine, ACTH, saralasin, and glucagon에 의해 fatal paroxysm이 유발될 수

있다.: tumor에 직접 작용하여 catecholamine을 유리함

ii) methyldopa: nerve endings내에 저장된 catecholamine을 유리하여 혈압상승

iii) TCA or guanethidine: neuronal uptake를 block시켜 circulating catecholamines의

effect를 증가시킴

5) associated disease

① medullary carcinoma of the thyroid: MEN syndrome type 2a and 2b

② hyperparathyroidism : MEN 2a

③ von Hippel-Lindau disease

pheochromocytoma와 neurofibromatosis의 동반은 흔치 않지만 neurofibromatosis의

incomplete form이 pheochromocytoma와 동반될수 있으므로 hypertension환자에서

cafe au lait spot, vertebral abnormality, or kyphoscoliosis와 같은 minor manifestation

이 보이면 pheochromocytoma를 의심한다.

von Hippel-Lindau disease에서 pheochromocytoma의 동반률은 10-25%나 된다.

④ cholelithiasis(10-20%)

⑤ Cushing's syndrome: pheochromocytoma에서 ectopic ACTH secretion으로 인하여

생긴다.

5. 진단

1) Biochemical test

: vanillylmandelic acid(VMA), metanephrine, free catecholamine

VMA는 metanephrine이나 catecholamine보다 특이도 및 민감도가 낮다.

위의 3가지 중 2가지를 사용하였을 때 진단의 정확도를 높일수 있다.

24시간 urine sample이 나갈 때 collection의 적절성을 평가하기 위해 creatinine도 같이

시행하도록 한다. 가급적 환자가 휴식시, 약물을 복용하지 않는 상태에서, 최근 radiologic

contrast media에 노출되지 않은 상태에서 하는 것이 좋다.

① free catecholamine: normal totol urinary catecholamine은 100-150 ug/24hr이다.

pheochromocytoma환자의 대부분은 250 ug을 넘는다.

epinephrine을 측정하는 것이 유용한데 그 이유는 adrenal lesion의 경우에 epinephrine

secretion이 증가하며(>50ug/24hr), MEN과 동반된 경우는 epinephrine만 증가하기 때문

이다.

* false-positive

methyldopa, levodopa, labetalol, sympathomimetic amines

-> 2주까지 catecholamine excretion을 증가시킨다.

sympathoadrenal system의 자극으로 endogenous catecholamine이 증가할수 있다.

이와 같은 상황으로는 hypoglycemia, strenuous exertion, CNS disease with increased

intracranial pressure, severe hypoxia, and clonidine withdrawal

② metanephrine & VMA

대부분의 lab에서 totoal metanephrine의 normal upper limit는 1.3mg이며, VMA는 7.0mg

이다.

pheochromocytoma 대부분의 환자는 urinary metabolite가 상당히 증가하여 정상의 3배

이상 증가한다. metanephrine excretion은 exogenous and endoenous catecholamine

및 MAO inhibitor치료시에도 증가할수 있다. VMA는 endogenous and exoenous

catecholamine에 덜 영향을 받지만 carbidopa와 같은 약물에 의해 증가할수 있다.

VMA excretion은 MAO inhibitor에 의해서 감소한다.

③ plasma catecholamine

plasma catecholamine은 제한적으로 사용된다. urinary catecholamine 측정이 더

만족스럽다.

임상증상은 pheochromocytoma가 의심되나 uriary assay는 borderline일 때 plasma

catecholamine측정이 가치있다. 크게 증가한 total catecholamine은 진단에 도움이 된다.

sympathetic system activity를 억제하는 약제에 의해 검사의 유용성이 증가한다.

clonidine & ganglionic blocker는 정상인과 essential hypertension에서 plasma

catecholamine level을 감소시키나 pheochromocytoma환자에서는 catecholamine level

에 거의 영향을 끼치지 않는다.

elevated or borderline catecholamine level 혹은 clonidine투여후 plasma or urinary

catecholamine이 억제되지 않는 것은 pheochromocytoma진단에 도움을 준다.

④ pharmacologic test

i) phentolamine : 투여 2분후 적어도 35/25 mmHg의 혈압이 감소하여 10-15분간 지속한다.

이러한 약물의 반응은 진단적이지 못하며 biochemical confirmation이 진단에 필수적이다.

ii) provocation test in normotensive patient

: potentially dangerous and rarely indicated

그러나 glucagon provocative test는 aroxysmal hypertension 및 nondiagnostic basal

catecholamine level을 가지는 환자에서 사용될수 있다.

glucagon은 정상 혹은 고혈압 환자에서 BP or plasma catecholamine level에 거의 영향이

없다.

그러나 pherochromocytoma에서는 BP or circulating catecholamine level모두를

증가시킨다.

6. 감별진단

① pressor crisis d/t clonidine withdrawal & cocaine abuse or MAO inhibitor

진단이 어려운 경우에 clonidine suppression & glucagon stimulation test까 유용하게

사용될 수 있다. clonidine withdrawal & cocaine or MAO inhibitor사용과 관련하여 pressor

crisis가 올 수 있는데 이는 pheochromocytoma의 paroxysm과 비슷하다.

② factitious crisis는 정신과적으로 문제가 있는 환자가 sympathomimetic amines을 자가

투여함으로써 발생하는 것이다.

③ intracranial lesion(특히 posterior fossa tumor or SAH)이 hypertension을 일으킬 수

있으며 catecholamine 및 catecholamine metabolites excretion이 증가될수 있다.

7. 치료

1) preop management

일단 진단이 확정되면 phenoxybenzamine(noncompetitive α-receptor blocker)으로

치료를 시작한다. 10mg q 12hr으로 시작하여 혈압이 조절되고 paroxysm이 없어질 때까지

수일마다 10-20mg씩 증량한다. 대부분 환자는 40-80mg사이가 피료하다.

수술전에 phenoxybenzamine을 적어도 10-14일간 투여하도록 한다. phenoxybenzamine

같은 α-blocker를 구하기전까지 oral prazocin or noncompetitive IV pentolamine으로

치료할수 있다.

nitroprusside, calcium channel blocker는 α-blockade가 유도된 후에만 투여할수 있는데

만약 먼저 투여한다면 beta-mediated vasodilation이 길항되면서 혈압이 paradoxic하게

증가할수 있기 때문이다.

β-blocker는 α-blockade후에 tachycardia를 조절하기 위해 흔히 사용되며 저용량이면

충분하다.

2) tumor localization

① CT or MRI : intraadrenal lesion을 확인하는데 유용

chest내의 extraadrenal lesion을 확인하는데는 chest CT사용

② aortography: MRI가 복강내의 extraadrenal tumor를 localization하는데 실패하였다면

aortography를 시행해 볼수 있는데 pheochromocytoma는 많은 aberrant artery로부터

supply를 받기 때문이다.

③ venous sampling: CT, MRI, aortography가 모두 실패하였다면 서로 다른 level에서

venous sampling하여 catecholamine gradient를 확인한후 selective aortography나

CT, MRI를 다시 검사해볼수 있다.

④ 131I-MIBG scan

extraadrenal pheochromocytoma를 localization하는 것뿐만 아니라

biochemical confirmation이 확정적이지 않을때 CT에서 발견한 lesion을 특성을 결정

짓는데 유용하다.

⑤ percutaneous needle aspiration: 금기

3) surgery

surgical mortality < 2-3%

hypertension & cardiac arrhythmia는 마취유도, 기도삽관, tumor manipulation시에

가장 잘 생긴다. IV phentolamine은 BP control하는데 충분하지만 때로는 nitroprusside가

필요할 수도 있다. tachydardia와 ventricular ectopy를 control하기 위해 propranolol을

사용한다.

4) pheochromocytoma in pregnancy

임신초기에는 phenoxybenzamine을 준비한후 가능한 진단후 빨리 수술한다.

일부러 유산시킬 필요는 없으나 수술 자체로 인해 자연유산될수 있다.

3rd trimester에서는 adrenergic blocking agent가 사용될수 있다.

태아가 충분히 크면 C-sec후 tumor extirpation한다.

antepartum diagnosis시 산모의 사망률은 nonpregnant pheochromocytoma보다 낮지만

태아의 사망률은 여전히 높다.

5) unresectable and malignant tumors

malignant pheochromocytoma는 주로 retroperitoneum에 위치하며 bone & lung으로

metastasis 잘 한다. radiotherapy에 resistant하지만 CTx와 combination하여 제한적으로

성공을 보이기도 한다.

131I-MIBG는 uptake가 잘 안되므로 치료에 도움이 안된다.

8. Prognosis & follow-up

수술후 5년 생존률은 95%이상이며 재발률은 10% 미만이다.

성공적인 치료후 catecholamine excretion은 2주내 정상화된다.

malignant pheochromocytoma의 5년 생존률은 50% 미만이다. 완전한 절제후 3/4에서

고혈압이 완치되나 나머지 1/4에서는 고혈압이 재발하지만 일반적인 항고혈압약제로 잘

조절된다. 이런 환자들은 underlying essential hypertension이나 catecholamine-induced

irreversible vascular damage가 있어 고혈압을 지속적으로 일으키는 것이다.