Lipoprotein metabolism disorders

Lipid & lipoprotein transport

1) lipoprotein structure

major lipid : cholesterol, TG(nonpolar, lipid-nonsoluble) and phospholipid(soluble)

* 5 major classes(Tab 344-2)

2) Apolipoprotein Tab 344-3

* 역할 i) structural stability to the lipoprotein제공

ii) metabolic fate결정

① apo B: B100, B48

i) B100 : major apolipoprotein of VLDL(30%), IDL(60%), LDL(95%)

liver에서 합성

VLDL assembly & secretion에 필수적

LDL receptor에 의한 LDL removal에 필요한 ligand

ii) B48 : chylomicron의 assembly & secretion에 필수적

② C series : 각각 기능이 다르다.

C I : liver에서 chylomicron & VLDL remnant uptake방해(쥐실험)

C II: essential activator of LPL

C III: LPL inhibition(쥐실험)

③ apo E

주로 liver에서 합성되나 other cell에서도 합성가능

3 major alleles : E2, E3, E4

apo E2: LDL receptor에 결합(E3, E4보단 lower affinity)

apo E2에 대한 homozygosity = severe hyperlipidemia유발

(type III dysbetalipoproteinemia)

apo E결핍시 chylomicron & VLDL remnant↑

=> early atherosclerosis유발

④ AI, AII(소장, 간에서 합성), AIV(only intestine) : HDL

AI : LCAT activation, CHD억제효과

⑤ Apoprotein(a) : plasminogen과 상당한 정도의 sequence homology

hepatocyte에서 만들어져 plasma로 방출

-> apo B100과 공유결합을 하여 lipoprotein(a) 형성

: atherosclerosis risk↑

3) exogenous(dietary) lipid transport Fig 344-1A

S.I ⇔ liver

4) endogenous lipid transport

liver ⇔ peripheral tissue

2가지 system으로 이루어진다.

(1) Apo B100 lipoprotein system(Fig 344-1B)

: VLDL, IDL, and LDL

간에서의 TG는 VLDL의 형태로 secretion되어 LPL에 의해 FFA와 VLDL remnant(IDL)

로 나뉘어진다. VLDL remnant중 일부는 HTGL에 의해 간으로 재흡수되고 일부는

LDL이 된다. 이때 LDL에는 apo B100만 남으며 peripheral tissue에 축적된다.

very large TG-rich VLDL secretion: TG과다합성상태에서 발생

예> caloric excess, DM, alcohol consumption

∴ plasma LDL cholesterol & apo B100의 증가는 atherosclerosis의 위험인자이다.

(2) Apo AI-containing lipoprotein system = antiatherogenic

HDL : reverse cholesterol transport에 관여

The hyperlipoproteinemia

1. Hypercholesterolemia(TG=normal)

LDL cholesterol증가(type IIa)

: single-gene defects, polygenic disorders, other ds로 인한 secondary effect

1) Familial hypercholesterolemia(FH)

① heterozygous form(1/500)

LDL receptor gene mutation

-> LDL receptor감소

LDL apoB의 fractional clearance감소

LDL production증가

∵ liver에서 VLDL, IDL을 보다 많이 방출하여 LDL로 전환이 증가하는반면

hepatic DLD receptor에서의 흡수는 적으므로

출생시부터 증가하여 평생 높다(275-500 mg/dL)

TG는 정상이며 HDL은 정상 혹은 감소되어 있다.

early or middle age에 severe atherosclerosis 발생

tendon xanthoma(75%): intracellular or extracellular deposit

mc : Achilles tendon & extensor tendon of the Knuckles

tuberous xanthoma : elbow & buttock에 softer, painless nodules

xanthelasma: eyelids

=> 이것들은 heterozygous FH에서 흔하다.

남자에서 30대 혹은 그이전에 CHD발생

② homozygous form(1/10,000,000) >500mg/dL

large xanthoma, prominent tendon & palnar xanthoma

childhood때 severe, premature CHD발생

(1) familial defective ApoB100

(2) polygenic hypercholesterolemia

: most moderate hypercholesterolemia(240-350 mg/dL)

2. Hypertriglyceridemia

hypertriglyceridemia를 진단하기 위해서는 overnight fast(12시간)후에 plasma lipid를

측정해야 한다.

TG는 CHD와의 관련성이 확립되어 있지 않으므로 age, sex에 대해 90-95% percentile

이상을 hypertriglyceridemia로 정의하고 있다. 그러나 일부연구에서 plasma TG>130-150

mg/dL일 때 low HDL cholesterol & small, dense LDL particle과 관련있다고 하였다.

TG단독의 상승은

VLDL증가로 인하거나(type IV)

VLDL + chylomicron함께 증가(type V)

드물게는 chylomicron단독 증가(type I)에 의한다.

400 mg/dL이하일 때 plasma는 맑으며 그 이상이 되면 혼탁해진다.

chylomicron이 있을 때 수시간 원심분리후 plasma 상층에 creamy layer를 관찰할수 있다.

tendon xanthoma, xanthelasma는 생기지 않으나 eruptive xanthoma(small orange-red

papule)은 생길수 있다(trunk, extremity).

1000 mg/dL이상 올라갈수 있는데 이때는 retinal vs이 orange-yellow color로 보인다.

(=lipemia retinalis)

또한 1000이상일때는 pancreatitis의 major risk가 된다.

TG의 증가는 liver에서 VLDL합성의 증가 및 secretion의 증가대문이다.

*합성조절 = free fatty acid availability, glycogen storage level,

hormonal status(insulin과 glucagon balance)

*obesity, sugar, saturated fat, inactivity, alcohol => TG↑

1) familial hypertriglyceridemia : AD

200-750 mg/dL : only VLDL TG↑

markedly elevated level : chylomicron TG(+)

20 yr follow up시 CHD risk증가는 moderate

2) familial lipoprotein lipase deficiency: AR

massive accumulation of chylomicron

benign in infancy: pancreatitis, eruptive xanthoma, hepatomegaly,

splenomegaly, foam cell infiltration of the BM

lipemia retinalis(TG>1000mg/dL일 때)

atherosclerosis: not accelerated

진단: creamy layer(chylomicron) 4℃ overnight incubation후

확진: heparin투여후 LPL level증명

대부분에서 LPL level은 normal range

=> moderate hypertriglyceridemia(250-500 mg/dL)

heterozygous mutation in the LPL gene(5-10%)

: LPL activity가 20-50%감소

severe hypertriglyceridemia

: poorly controlled DM, pregnancy, excessive alcohol,

exogenous estrogen, obesity

3) familial apoprotein CII deficiency: rare AR disorder

functional deficiency of LPL

children or adult에서 recurrent pancreatitis발생

평생 dietary fat restriction

4) hepatic lipase deficiency

total deficiency of HTGL : rare AR disorder

3. Hypercholesterolemia with hypertriglyceridemia

1) familial combined hyperlipidemia : AD

isolated hypertriglyceridemia or isolated LDL↑ combine

clear plasma

xanthoma & xanthelasma는 없다.

치료: wt reduction, dietray restriction

bile acid-binding resin은 금기(∵TG를 상승시키므로)

2) dysbetalipoproteinemia(1/10000)

apo E2의 homozygosity때문

apo E2: chylomicron & VLDL remnant의 catabolism에 중요한 역할

따라서 apo E2의 이상시 VLDL Tg & VLDL cholesterol, and chylomicron

remnant모두 증가한다.

전 인구의 1%가 apo E2에 대해 homozygous하지만, 대부분은 TG, cholesterol level이

정상이다. dysbetalipoproteinemia의 0.01%에서 lipid metabolism의 second defect가

존재한다.

이런 환자들은 tuberous xanthoma

palmar crease에 cholesterol이 침착(striae palmaris)

(= dysbetalipoproteinemia에 specific)

atherosclerosis risk가 증가하고 peripheral vascular disease빈도가 FH보다 더 높다.

4. Reduced HDL cholesterol

정의: 남자<35 mg/dL 여자<40-45 mg/dL

i)coexistent hypertriglyceridemia와 흔히 관련

ii)primary hyperalphalipoproteinemia: HDL cholesterol이 심하게 감소되어 있으나

plasma TG는 정상인 상태

apo AI 합성감소

Tab 344-5 Rare genetic disorders of lipid metabolism

5. Secondary causes of hyperlipoproteinemia

1) DM

① type I DM: DM control이 잘되고 insulin level이 적절할때는 plasma lipid level도

정상이다. 그러나 DKA‹š는 VLDL, chylomicron의 증가로 hypertriglyceridemia가

심해진다.

이유 i) VLDL overproduction

ii) LPL deficiency secondary to insulinopenia

DM을 tight하게 control하면 호전된다.

② type 2 DM: insulin resistance & obesity

-> mild to moderate hypertriglyceridemia & low HDL cholesterol

LDL cholesterol은 흔히 정상

치료> wt reduction

hyperlipidemia가 있을때는 즉시 치료하도록 한다(∵CHD risk↑)

목표 LDL < 100 mg/dL

2) hypothyroidism

LDL↑, HDL↑(∵HTGL activity↓)

obesity가 있다면 TG증가

TSH만 높은 subclinical hypothyroidism때도 LDL증가

치료> hypothyroidism치료

3) renal disease

① nephrotic syndrome: LDL, VLDL증가

hypoproteinemia심한 정도와 비례

② renal failure : TG↑, HDL↓

4) ethanol

VLDL↑(TG↑)

severe hypertriglyceridemia는 genetic hyperlipidemia & heavy alcohol intake때 발생

apo AI합성을 자극, CETP억제

=>ethanol-associated hypertriglyceridemia는 흔히 HDL증가와 동반

5) AIDS

TG↑, fat distribution변화, 가끔 type 2 DM

6. 진단

1) LDL cholesterol의 계산(TG<400 mg/dL일 때 간접적으로 계산)

= TC-HDL-TG/5

2) TG>400 mg/dL 일때는 TG/cholesterol>5이므로 공식을 사용할수 없고

직접 측정해야 한다.

: ultracentrifuged plasma에서 직접 측정, 상업화된 방법을 이용한다.

estimated LDL보다 5-15 mg/dL정도 낮은데

estimated LDL = LDL + IDL이기 때문이다.

NCEP guidelines에서의 LDL은 estimated LDL을 의미한다.

참고 C1097 Tab 206-3

Chol↑: NS, hypothyroidism, dysgammaglobulinemia, AIP, obstructive liver ds

TG↑: DM, uremia, sepsis, obesity, SLE, dysgammaglobulinemia

glycogen storage ds(type I), lipodystrophy

drug: alcohol, estrogen, β-blocker, isotretinoin

combined: NS, hypothyroidism, glucocorticoid excess/cushing, diuretics, uncontrolled

DM

7. Approach to the patient

1) Elevated LDL cholesterol

primary prevention: complication생기기 전에 예방

secondary prevention: complication후 치료

2) Diet

① NCEP step1 diet

fat: total cal의 30%, saturated fat<10%, cholesterol <300mg/d

② NCEP step2 diet

fat: 30%, saturated fat<7%, cholesterol<200mg/d

average diet --> step1 diet --> step2 diet

(LDL 8-10%감소) (LDL 5-7%감소)

3) primary prevention

목표: LDL<130 mg/dL, TG<150 mg/dL

HDL>40mg/dL(남), >50mg/dL(여)

* risk factors

age(남>45세, 여>55세 or premature menopause without ERT)

CHD family history(남<55세, 여<65세)

DM, hypertension, smoking, HDL<35mg/dL

HDL>60mg/dL=negative risk factor

1st-line drug: HMG-CoA reductase inhibitor

2nd-line drug: niacin, resin

4) secondary prevention

목표 < 100mg/dL DM환자에서도 목표<100mg/dL

LDL<130mg/dL: 4-6주의 step1 diet후 안되면 step2 diet

>130mg/dL: drug tx + diet tx시행

5) TG↑, HDL↓

lowering TG: fibric acid

lowering LDL: HMG-CoA reductase inhibitor

TG≤500일때는 risk factor를 고려하여 치료. 즉, 200-500사이에서 risk없다면 치료가

필요없다.

TG>500일때는 pancreatitis 위험이 증가하므로 바로 약물치료하도록 한다.

8. 치료

* 3 classes of lipid-lowering agent(1st-line tx)

i) HMG-CoA reductase inhibitor

ii) Niacin

iii) bile acid-binding resins(Tab 344-8)

* Fibric acid : 2nd-line agent, TG를 낮추는데 가장 효과적이다.

1) HMG CoA reductase inhibitor

① 기전 i) LDL↓: LDL receptor수를 증가시키고 receptor-mediated LDL clearance를 증가

시킨다.

통상용량에서 total cholesterol 20-30%, LDL 25-40%감소하고

고용량에서는 더 감소한다(45-60%).

ii) TG↓: liver에서 VLDL secretion↓

통상용량에서 10-20%, 고용량에서 30-45%까지 감소

② 부작용: 거의 없으나

i) liver enzyme증가: 3배이상 증가(<2%)되면 약 중단

ii) myopathy(1%): muscle pain, CPK↑

2) Niacin

작용기전이 완전히 밝혀지진 않았으나 liver에서 apoB100을 포함하는 lipoprotein secretion

을 억제하는 것으로 보인다.

LDL감소효과: 15-25%

VLDL감소효과: 25-35%

HDL증가효과: 15-25%

hypertriglyceridemia가 있을 때 lst-line drug

*부작용: cutaneous flushing with/without pruritus

-수주후 소실되며 이때 소량부터 다시 시작하며 먹기 30분전에 aspirin을 복용한다.

less common S/E: liver enzyme↑, GI distress, impaired glucose intolerance, serum

uric acid↑ with/without gouty arthritis

3) Bile acid-binding resins: cholestyrame, colestipol

장에서 bile acid흡수방해하여 hepatocyte에서 compensatory bile acid synthesis증가

LDL receptor upregulation

TC: 15-25%감소, LDL:25-35%감소 HDL:중등도 증가

단점:TG상승(∵VLDL compensatory synthesis↑)

따라서, hypertriglyceridemia에선 투여금지

GI side effect(+) - constipation, bloating, and gas

4) combination tx

severe, isolated LDL↑에서 효과적

① LDL↑, HDL↓

i) reductase inhibitor + niacin: myositis risk(2-3%)

ii) resin + niacin

② TG↑, LDL↑

i) resin + niacin이 excellent combination

ii) resin + gemfibrozil: alternative

③ reductase inhibitor + gemfibrozil : LDL이 아주 높고 TG가 증가되어 있을 때 사용할 수

있으며 myositis risk(2-3%)를 고려하여 사용한다.

5) LDL apheresis

homozygous FH: 7-14일 간격으로

6) Fibric acid: gemfibrozil & fenofibrate

LPL activity↑, apo AI생산↑, VLDL↓,

apo CIII합성↓(=> LPL-induced lipolysis촉진, VLDL secretion↓)

=> TG-lowering action(25-40%)

dysbetalipoproteinemia에서 fibric acid + low-fat diet가 1st-line tx

(postmenopausal women을 제외하고=ERT가 choice)

*부작용: liver enzyme↑(2-3%) 끊을필요×, 드물게 hepatitis

gallstone(2배), myopathy(rare)

7) Fish oils: omega-3 fatty acid: TG↓

Hypocholesterolemia

1) Inherited <100mg/dL

apo B100 gene mutation -> apo B100합성× -> hypobetalipoproteinemia

① heterozygote :50-100 mg/dL, asymptomatic

② homozygote: 50mg/dL↓, fat & fat-soluble vitamin(A,E) malabsorption

abetalipoproteinemia : rare AR disorder

vit E deficiency in infancy & early childhood -> neurologic problem

vitamin replacement가 적절하다면 정상적인 삶을 살수 있다.

2) secondary

① malnutrition: alcoholism, GI disease

② hyperthyroidism

③ uncontrolled AIDS(<80mg/dL) ∵severe wasting, diarrhea = poor prognosis

④ several neoplasm: leukemia, myeloid metaplasia with splenomegaly

⑤ lipid storage ds: Gaucher's ds, Niemann-Pick ds