Renal function disturbances

Effects of nephron loss on renal excretory mechanisms

excreted urine volume : 대략 하루 1.5L(roughly 1mL/min)

ultrafiltration: 180 L/d (125 mL/min)

reabsorption > 99%

renal blood flow는 C.O의 20%, kidney무게는 total BW의 1%

1. Glomerular ultrafiltration

glomerular ultrafiltration rate(GFR)은 한쪽에서 filtration하고자 하는 힘 즉, glomerular

capillary의 hydraulic pressure와 반대되는 힘인 Bowman's space의 hydraulic pressure,

glomerular capillary의 colloid osmotic pressure에 의해 결정된다.

* GFR의 1차적 결정인자

i) glomerular plasma flow rate

ii) glomerular capillary의 total surface area

* 그러므로 GFR이 감소했을 때 다음 사항을 생각할수 있다.

i) glomerular hydraulic pressure↓: circulatory shock

ii) tubule(Bowman's space) hydraulic pressure↑: urinary tract obstruction

iii) plasma colloid osmotic pressure↑: hemoconcentration d/t severe volume depletion,

myeloma, or other dysproteinemias

iv) renal(glomerular) blood flow↓: severe hypovolemia, cardiac failure

v) permeability↓: diffuse glomerular disease

vi) filtration surface area↓: focal or diffuse nephron loss in progressive renal failure

- insulin(5200 mol wt)은 glomerular filtration barrior를 자유롭게 통과하므로 plasma농도와

Bowman's space내의 농도가 같다.

- 분자크기가 클수록 glomerular barrier사이의 solute passage는 감소하는데 albumin을

비롯한 대부분의 solute는 plasma에 남아있다.

- epithelial cell process는 음전하를 띠면서 filtration slit and slit diaphragm을 형성하여

glomerular filtration barrier로 작용하여 polyanionic molecule인 albumin의 통과를 저지

한다.

- 많은 형태의 glomerular injury에서처럼 이러한 structural and electrostatic barrier가

파괴되면 많은 양의 plasma protein이 glomerulus를 통하여 filtration하게 된다.

1) glomerular adaptations to nephron loss

nephron mass의 소실이 있으면 남아있는 functional nephron이 hypertrophy되면서

workload가 증가하게 되어 overall function loss가 최소화된다.

예를 들면, unilateral nephrectomy로 nephron mass의 반을 잃었을 때 수술당시에는 GFR

이 50%감소한다. 그러나 1-2주 후에는 남은 kidney의 GFR이 증가하기 시작하여 수개월후

에는 수술전의 80%까지 증가한다. 이는 남아있는 nephron의 GFR이 정상이상으로 증가

했음을 의미하며 이러한 상태를 "hyperfiltration"이라 한다.

single-nephron GFR의 증가는 다음과 같은 적응기전에 의해 이루어진다.

i) glomerular plasma flow↑ & glomerular capillary hydraulic pressure↑

: ultrafiltration의 driving force를 증가시킴

ii) glomerular hypertrophy : filtration을 위한 maximum surface area를 증가시킴

2) glomerulotubular balance

CRF에서 볼수있는 glomerular and tubular function(glomerulotubular balance)의 밀접한

상호관련은 CRF에서 nephron의 점차적 소실이 GFR감소의 일반적인 방식임을 뒷받침

한다.

CRF말기까지 glomerulotubular balance가 유지되는 것을 설명하는 중요한 사항이 바로

"intact-nephron hypothesis"이다.

* intact-nephron hypothesis

CRF가 진행함에 따라 nephron 수가 일정한 상태에서 각각의 기능이 감소하는 것이

아니라 functioning(or hyperfunctioning) nephron pool이 감소하는 것을 말한다.

이러한 개념은 CRF에서 병의 진행과정을 이해하는데 아주 중요하다.

오랜기간동안 excretory burden이 증가해 있으면 남아있는 nephron은 이러한 적응기전에

의해 계속 손상되어 결국은 remaining nephron pool의 심한 소실을 초래한다.

total nephron mass의 50%감소로 인한 single-nephron hyperfiltration은 20-30년 지속

하더라도 보통 심각한 임상적 악영향을 초래하지 않는다. 그러나 total nephron mass의

50%이상을 소실하였을때는 남아있는 nephron은 보상능력의 한계에 부닥치게 된다.

시간이 갈수록 proteinuria, focal & segmental glomerulosclerosis는 더욱 진행하여 더

많은 nephron이 소실되고 그 결과 GFR은 더욱 감소하게 된다.

3) Biologic consequences of sustained reductions in GFR

* Fig 268-1 CRF에서 solutes들의 adaptation patterns

curve A: urea, creatinine => GFR 50%이상 감소시 증가

curve B: phosphate, urate, K+, H+ => GFR 75%이상 감소시 증가

curve C: NaCl => CRF전 과정에서 정상

i) curve-A type solutes: creatinine생산이 일정하다는 가정하에 GFR이 50%감소하면

plasma creatinine농도는 대략 배가 된다. GFR이 점차 감소하면 nephron excretory

function 소실과 earlier nephron destruction으로 인한 creatinine축적에 의해 plasma

creatinine이 상승한다.

creatinine의 acquisition(획득) & production이 일정(예, liver function & muscle mass)

하면 plasma urea & creatinine 농도와 GFR사이의 역상관관계는 GFR의 임상적 지표

로서 충분히 유용하게 사용될수 있다.

그러나 severe weight loss와 같이 muscle mass가 심하게 감소된 경우에는 GFR이

상당히 감소함에도 불구하고 unremarkable plasma creatinine level을 보일수 있다.

ii) curve-B type solutes: PO43-, urate, K+, H+

GFR이 감소함에 따라 tubule은 secretion을 증가시키고, reabsorption은 감소

시킴으로써 이러한 물질들의 제거를 더욱 촉진시킨다. 그래서 결국 filtered load의

많은 부분이 excretion된다. 그러나 GFR이 더욱 감소(75%이상)하면 더 이상 net filtered

load를 완화시키지 못하고 혈중 농도가 상승한다.

iii) curve-C type solutes: NaCl

CRF 전과정에서 정상을 보인다.

정상에서 filtered load의 0.5%만 excretion되지만 CRF때는 FENa가 30%까지 증가한다.

다른말로하면, CRF에서 external Na+ balance를 유지하기 위해서는 정상인처럼 매일

동일량의 Na+가 urine으로 excretion되어야 한다.

CRF에서 GFR이 심하게 감소될때 external balance는 surviving tubules에서의 재흡수

과정에서 marked adaptation에 의해서만 유지될수 있다. 이와같이 filtered load의 많은

부분이 재흡수되지 않고 final urine으로 나오게 된다. 간단히 말하면 survival nephron당

Na+ excretion rate는 GFR과 역상관관계가 있다.

Adaptations in tubule transport mechanisms in response to nephron loss

progressive nephron loss에도 불구하고 solute & water balance를 조절하는 많은 기전

들은 정상일때와 다르다(질적이 아닌 단지 양적으로). 그러므로 glomerulotubular balance

가 유지된다. 이러한 기전중 가장 중요한 것들을 아래에 소개한다.

1. Tubular transport of NaCl & water

대부분의 여과된 water & sodium은 tubule에서 재흡수되고 소량만 소변까지 도달한다.

glomerular ultrafiltrate의 2/3가 proximal tubule에서 재흡수되는데 이때 흡수되지 않은

부분의 osmolality or Na+ 농도는 거의 변화가 없다. 다른 말로 하면 fluid reabsorption이

거의 isoosmotic하며, Na+ active transport와 함께 이루어진다는 것이다.

Cl- & HCO3-는 ECF의 1차적인 anion이며 Na+ reabsorption에 동반되는 main solutes이다.

proximal tubule 앞부분에서는 bicarbonate가 Na+ reabsorption에 동반되는 주 음이온이다.

이러한 과정은 luminal brush border의 Na+/H+ exchanger를 통하여 이루어지며 carbonic

anhydrase activity에 dependent하다.

glucose, amino acids, and other organic solutes(e.g. lactate) 또한 cotransport

mechanism에 의해 proximal tubule에서 광범위하게 재흡수된다.

solute absorption에 동반되는 water absorption은 다음 세가지 과정에 의한다.

i) high water permeability of this segment, very small transepithelial osmolality

differences

즉, solute absorption으로 2-3 mosmol/L정도의 luminal hypotonicity생기는데 이것이

water absorption drive로 작용한다.

ii) proximal tubule의 early portion에서는 HCO3-와 organic solute가 우선적으로 흡수

되므로 나머지 proximal tubule에서는 HCO3- & organic solute는 감소하고 Cl-는 증가

한다.

세포내로의 Na+ & Cl- diffusion이 NaHCO3의 lumen내로의 back-diffusion보다 쉽게

일어나

effective osmotic pressure gradient가 생긴다면 volume reabsorption이 일어날 수 있다.

iii) lateral interstitial space hypertonicity 또한 water & solute reabsorption에 기여할 수

있다.

이러한 lateral interstitial space hypertonicity는 solute가 space내로 transport되는

속도와 solute diffusion에 의해 exit되는 속도의 차이에 의해 생긴다.

1) proximal convoluted tubule에서의 fluid reabsorption

proximal convoluted tubule에서의 fluid reabsorption은 Starling force(peritubular capillary

의 hydraulic pressure & colloid osmotic pressure)에 영향을 많이 받는다.

glomerular capillary에서 plasma protein이 ultrafiltration에 의해 농축되므로 oncotic

pressure는 높다. efferent arterioles를 지난 peiritubular capillary의 1st branch까지는

oncotic pressure가 크게 변하지 않는다. 그러나 이러한 resistance vessel이 hydraulic

pressure를 떨어뜨리므로 plasma가 peritubular capillaries를 통과할 때 oncotic prssure가

hydraulic pressure를 크게 초과한다. 그러므로 glomerulus에서 hydraulic pressure가

oncotic pressure를 초과함으로써 filtration이 이루어지는 것과 반대로 proximal

convoluted tubule에서의 Starling force는 uptake mode가 주가된다.

peritubular capillary network에서 oncotic pressure가 hydraulic pressure를 초과하는

정도가 fluid reabsorption의 전체속도를 결정한다. 그러므로 peritubular capillary oncotic

pressure가 감소하거나 hydraulic pressure가 증가하면 fluid uptake는 감소하게 된다. 그

결과 fluid가 interstitial space에 축적되게 된다.

비록 이러한 물리적 요소들이 proximal tubule에서의 fluid reabsorption의 major

determinant이지만 angiotensin II와 같은 호르몬 또한 fluid reabsorption을 조절한다.

: apical Na+/H+ exchanger를 통한 luminal Na+ -> proximal tubule cell로의 유입을 촉진

시킴으로써 fluid reabsorption에 관여.

2) the limbs of Henle's loop

proximal tubule과는 반대로 Henle's loop의 thin ascending limb에서 Na+ active outward

transport는 없고 대신 passive outward salt transport가 발생한다.

Henle's loop의 medullary thick ascending limb에서는 NaCl농도가 감소한다.

Na+:K+:2Cl- cotransport mechanism을 통한 active process를 통해 Cl- absorption이

생긴다.

Na+ 흡수의 반은 lumen positive transepithelial voltage difference에 의해 수동으로

이루어진다. Na+:K+:2Cl- cotransporter는 powerful loop diuretics의 action site이며

이곳의 mutation으로 Bartter's syndrome이 생긴다.

Henle's loop의 ascending limb은 water impermeable하므로 net NaCl reabsorption은

hypotonic tubule fluid상태를 만들고 outer medullary interstitium은 high NaCl

concentration상태를 만든다.

3) distal tubule

Henle's loop의 thick ascending limb을 지나온 fluid는 정상적으로 NaCl농도가 낮다. distal

tubule에서의 water reabsorption은 다양한데 hydration상태나 특히 AVP 존재유무에 달려

있다.

AVP가 없다면 distal tubule이하부위에서는 water impermeable하게 되어 이곳을 통과하는

fluid는 hypotonic하여 dilute urine으로 excretion된다.

DCT(distal convoluted tubule)를 따라 이루어지는 salt reabsorption으로 인하여 urine은

더욱 희석되는데 이러한 과정은 thiazide로 억제시킬수 있다.

AVP가 존재할때는 water permeability가 증가한다. 이것은 DCT cell의 luminal cell

membrane에 있는 aquaporins이라는 단백의 삽입으로 가능해진다.

collecting tubule에서의 NaCl reabsorption은 aldosterone에 의해 촉진된다.

4) collecting tubules and ducts

cortical collecting tubule은 AVP가 없을때는 water permeability가 낮은 반면, AVP가 있을

때는 높다. DCT에서처럼 이곳 역시 NaCl active reabsorption이 일어나고 aldosterone에

의해 촉진된다. papillary collecting duct에서도 cortical collecting tubule과 마찬가지이다.

5) nephron loss가 surviving nephron의 NaCl transport에 미치는 영향

progressive nephron loss때 NaCl의 external balance를 유지하기 위해서는 fractional

salt excretion이 필요하다. fractional Na+ excretion을 증가시키기 위해 몇가지 기전이

작용한다.

NaCl & water reabsorption을 감소시키는 쪽으로 peritubular capillary Starling forces가

변한다. 예를 들면 CRF에서의 흔한 특징인 systemic hypertension때 peritubular capillary

hydraulic pressure가 증가하여 net proximal fluid reabsorption을 억제한다. 마찬가지로

filtration fraction감소 및 hypoalbuminemia로 인하여 peritubular capillary oncotic

pressure가 감소하여 reabsorption을 억제한다.

aldosterone은 정상적으로 tubule transport에 강한 영향을 미치고 CRF에서 aldosterone

의 감소가 없으므로 fractional Na+ excretion이 감소하리라고는 생각되지 않는다. 하지만

fractional NaCl reabsorption의 억제에 다른 인자가 관여하는데 다양한 organic solutes가

축적된다.

* several factors

i) ANP

collecting duct에서 Na+ transport에 complementary actions과 adjacent vasa recta에서

의 Starling forces를 변화시킴으로써 net Na+ reabsorption을 감소시킨다.

또한 afferent arteriolar vasodilation시킴으로써 single-nephron GFR을 증가시키고,

따라서 filtered Na+ amount를 증가시킨다.

ii) vasodilator prostaglandins & transport inhibitors(e.g. Na+:K+-ATPase inhibitors)

CRF에서 혈중농도가 증가되어 있다.

iii) surviving nephron당 solute excretion속도의 증가

: osmotic diuresis d/t urea or other retained solutes

iv) salt-wasting nephropathy

일부형태의 CRF는 많은 양의 salt를 소변으로 소실한다

:chronic pyelonephritis, other tubulointerstitial diseases(polycystic & medullary cystic

ds)

2. nephron loss가 surviving nephron의 water reabsorption에 미치는 영향

renal insufficiency가 진행함에 따라 fractional water balance이 증가하게 된다.

따라서 GFR이 5 mL/min이하가 될 때까지 external water balance가 유지될수 있다.

이러한 적응기전으로 urine concentration 장애 및 dilution되고 그 결과 polyuria,

nocturia를 초래하게 된다.

정상인과 uremic patient에서 하루에 섭취하는 fluid, total solute, volume excretion이

동일하다고 가정해보자. 만약 obligatory solute load가 600 mosm/d까지 excretion하고,

urine osmolality가

300 mosmol/kg까지 excretion된다면 total solute를 excretion하기 위한 urine volume은

2L/d가 필요하다. 정상 및 uremic pt의 GFR이 각각 180 & 4 L/d라면, urinary volume

excretion 2L/d는 정상인의 1%와 비교할 때 50%로 매우 높다.

diseased kidney의 urine osmolality는 250-350 mosmol/kg로 normal kidney의 40-1200

mosmol/kg보다 좁다.

normal kidney에서는 daily solute load 600 mosmol을 excretion하기 위해서 하루 소변량

이 500ml에서 15L까지 가능하나 renal insufficiency에서는 1.7-2.4 L/d로 범위가 훨씬

좁다.

CRF에서는 요농축능의 장애가 renal function장애와 비례한다.

CRF에서는 요를 농축시키거나 희석시켜 배설할 능력이 안되므로 total daily solute load를

제거하기 위해 비교적 일정량을 배설한다. 따라서 CRF환자에게 fluid restriction시키면

위험할 수 있으며 과다한 fluid ingestion시에도 희석능력이 안된다. water excretion의

장애로 인하여 hypo- and hypernatremia가 생기기 쉽다.

3. normal & reduced nephron mass에서 phosphate의 tubular transport

i) 정상일 때 phosphate의 80-90%가 재흡수된다(주로 proximal tubule).

PTH : proximal reabsorptive process inhibition을 통해 phosphate excretion을

촉진시킨다.

cf. phosphate homeostasis의 주역할을 하는 것이 바로 proximal reabsorptive process

dietary phosphate intake↑

-> transient plasma phosphate concentration↑

-> plasma ionized calcium level↓(bone에 calcium phosphate가 deposition되어서)

-> parathyroid cell receptor에 감지되어 PTH secretion증가

-> fractional phosphate excretion↑

-> normophosphatemia유지, plasma ionized calcium level정상화

-> 다시 PTH release & restoring the phosphate control system

ii) renal failure가 진행되면 fractional phosphate reabsorption이 점차 감소된다.

이러한 phosphaturic response의 중요한 결정인자는 PTH secretion의 증가이다.

GFR이 점차 감소하면 surviving glomeruli에 여과되는 phosphate의 양이 감소한다.

이는 일시적인 phosphate retention을 일으켜 비록 작지만 혈중 phosphate 농도가

상승하게 된다.

-> plasma ionized calcium↓, PTH secretion↑

iii) GFR이 더욱 감소하면 이 과정이 반복되어 PTH level의 상당한 상승을 초래한다.

1) vit D metabolism의 이상

CRF에서 PTH level은 증가한다.

정상적인 상태에서 kidney는 25(OH)vit D -> 1,25(OH)vitD2(active form)으로 전환되는

중요한 장소이다.

active vit D는 i) parathyroid에 직접 작용하여 PTH를 억제하고

ii) intestine에서 Ca, P흡수를 증가시키며

iii) bone에서는 Ca, P resorption을 증가시킨다.

iv) 그 외, renal tubule에서 P 재흡수를 증가시킴으로써 PTH의

phosphaturic action에 반대작용을 한다.

renal disease가 진행함에 따라 nephron loss는 vit D hydroxylation의 renal capacity를

감소시키고 phosphate retention이 또한 이러한 작용을 방해한다.

uremia에서는 active vitD level이 감소할 뿐만 아니라 parathyroid gland에서 작용하도록

하는 receptor도 감소한다. 이 두가지 영향으로 PTH 분비억제능은 없어져 plasma PTH level

은 더욱 증가하게 된다.

1,25(OH)vitD2 level의 감소는 장내 Ca흡수를 억제함으로써 hypocalcemia를 일으키고,

hyperparathyroidism에 기여한다.

2) hyperparathyroidism in CRF

i) PTH에 대한 bone resistance

-> bone demineralization & plasma Ca 농도를 유지하기 위해 high level of PTH 필요

ii) renal mass감소 -> kidney가 circulating PTH를 분해할 능력감소

GFR이 25 ml/min이하로 감소할 때 phosphate retention이 일어난다.

PTH가 renal tubule뿐만 아니라 bone에 주요작용을 하므로 CRF에서 PTH증가를 댓가로

phosphate의 external balance를 유지한다.

PTH증가는 bone에 renal osteodystrophy(즉, secondary hyperparathyroidism)를

초래한다.

이러한 "trade-off hypothesis"에 의하여 GFR이 감소할 때 dietary phosphate intake를

감소시키면 surviving nephron에서 fractional phosphate excretion을 증가시킬 필요가

없다.

따라서 circulating PTH level은 더 이상 증가하지 않고, secondary hyperparathyroidism

에 의한 bone change가 감소한다.

4. normal & reduced renal mass에서 H+ & HCO3- transport

1) HCO3- & H+

HCO3- buffering이 pH change를 최소화한다.

그러나 HCO3- buffer system을 장기적으로 효과적으로 운영되기 위해서는 replenish

mechanism이 필요하다.

dietary & metabolic source에서 nonvolatile acid가 무한히 생성되면 buffer system고갈

되어 fatal acidosis가 초래된다.

정상적으로 kidney는 다음의 기전으로 HCO3-농도를 유지한다.

i) HCO3-를 생성

ii) reclamation of filtered HCO3-

glomerular ultrafiltrate에서 HCO3-를 reclaim(회수)한다.

주로 proximal tubule에서 이루어진다.

filtered HCO3-는 H+와 결합한다(H+는 proximal tubule cell에서 Na+/H+ exchange를

통해 secretion)

-> H2CO3 형성

-> luminal carbonic anhydrase에 의해 H2O + CO2

-> CO2는 peritubular blood로 diffusion

한편 proximal tubule에서 H+ secretion후 남겨진 OH-는 intracellular carbonic anhydrase

의 도움을 받아 diffusion되어 들어온 CO2와 반응하여 HCO3-가 형성된다. HCO3-는

electrogenic Na+/ HCO3- cotransporter를 통해 extracullular HCO3- pool로 유입된다.

* net result i) filtered bicarbonate ion의 reclamation

ii) secreted H+와 nonbicarbonate buffers(phosphate or NH4+)와 자유롭게 반응

하여 urine으로 배설

iii) 남겨진 OH-는 CO2와 반응하여 HCO3- ion형성

* H+ : filterd buffer(phosphate 등)와 결합하여 blood pH에 가깝도록 함(소위 titratable

acid)

- glutamine metabolism -> NH4+(NH3 + H+)생성 뿐만 아니라 HCO3- 생성

- H+ secretion & passive NH3 diffusion에 의해 collecting duct에서 NH4+ secretion

- ammoniagenesis: acute acid burden때 HCO3- 생성 필요성이 증가하여 renal ammonia

synthesis는 급격히 증가

- H+양은 tubule cell에서 생성되는 HCO3- 양과 동일하다.

- progressive renal function loss가 되어도 GFR이 25%미만이 될 때까지 pH, HCO3-,

PaCO2의 변화는 거의 없다. 그 이후에는 metabolic acidosis가 진행된다.

- 일반적으로 CRF에서의 metabolic acidosis는 acid overproduction에 의한 것이 아니라

nephron loss의 결과로서 NH3(->NH4+) 생산량이 제한되기 때문이다.

- 비록 surviving nephron이 정상에 가가운 NH3를 생산하지만 전체 nephron수가 감소

하므로 urine에서 H+ buffering하기에 불충분해진다.

2) relative stability of plasma HCO3-

비록 14-18 mmol/L까지 감소하더라도 bone에 의한 buffering으로 유지된다.

bone은 alkaline salt(Ca phosphate & Ca bicarbonate) reserve의 큰 부분이므로

buffering capacity의 major reserve이다. 이러한 buffer dissolution이 osteodystrophy를

초래한다.

GFR이 중등도로 감소할때(50%) anion retention(sulfate & phosphate)은 분명치 않다.

그러므로 plasma HCO3-는 tubule dysfunction or loss or Cl- retention 때문에 감소한다.

= hyperchloremic acidosis(이때 AG은 normal)

더욱 GFR이 감소하여 progressive azotemia가 생기면 phosphate, sulfates & other

unmeasured anions이 축적되고 plasma HCO3-가 감소함에도 불구하고 plasma Cl-은

정상수준으로 감소한다. 이때 AG이 증가한다.

5. normal & reduced nephron mass에서 K+ transport

95%(160 mmol/L) intracellular compartment

glomerulus에서 자유로이 여과

초기에 많은 부분이 재흡수

(2/3: proximal tubule, 20-25%: loop of Henle)

* K+ secreting process: distal tubule

Na+ 재흡수과정에 dependent

lumen-negative voltage creating an electrical gradient across the tubule wall

-> K+ secretion

* K+ secretion을 촉진시키는 것

i) aldosterone분비↑

ii) 그 외 distal flow↑ 예> osmotic diuresis

iii) luminal electronegativity↑: impermeable anions(phosphate, sulfate)증가