Chap 108. Hemolytic anemias & acute blood loss

I. Hemolytic anemia

적혈구는 정상적으로 90-120일 생존한다. 여러질병에서 적혈구수명이 짧아져 골수가 조기에

파괴된 적혈구를 적절히 보상하지 않으면 빈혈이 초래될 것이다. 용혈성 빈혈을 가진 모든

환자에서 주의깊은 병력청취와 진찰은 진단에 중요한 정보를 제공한다. 환자는 피로와 빈혈

의 다른 증상을 호소한다. 덜 흔하기로는 황달과 적갈색 소변(hemoglobinuria)이 보고되었다.

약 복용력 및 가족력이 중요한 정보를 제공한다. 진찰소견은 피부와 점막의 황달이다.

splenomegaly는 여러 용혈성 빈혈에서 발견된다. 검사는 용혈소견을 보인다(Tab 108-1).

reticulocyte count증가는 용혈의 가장 유용한 표지자이며 골수의 erythroid hyperplasia를

반영한다. 골수생검은 보통 불필요하다. reticulocytes는 또한 active blood loss환자,

myelophthisis, erythropoiesis억제로부터 회복되는 환자에서도 증가된다. RBC morphology

는 용혈과 그 원인을 알수있게 한다.

특징적 이상과 관련된 원인 및 증후군은 Tab 108-2에 나열되어 있다.

* Tab 108-2 RBC morphology & Dx

PB smear단독으로는 거의 pathognomonic하지 않지만 용혈의 존재 및 진단에 중요한 단서

를 제공한다. RBC는 macrophage에 의해 조기에 제거될수 있다. 특히, 비장과 간에서

(extravascular lysis) 혹은 덜 흔하게는 순환하는 동안 RBC 막의 파괴에 의한다(intravascular

hemolysis).

두 기전은 heme catabolism이 증가되어 unconjugated bilirubin이 증가한다. 이는 정상적으로

간에서 conjugation되어 배출된다. unconjugated bilirubin의 혈중농도가 현성 황달을 일으킬

만큼 충분히 증가한다. unconjugated(indirect) bilirubin level은 bilirubin의 conjugation장애에

의해 증가하기도 한다(Gilbert's syndrome).

hemolysis환자에서 unconjugated bilirubin level은 간기능이 손상되지 않는 한 4-5 mg/dL를

초과하지 않는다.

다른 장기에서 조직손상이 없을 때, serum enzyme level은 용혈환자의 진단과 모니터에

유용할 수 있다. LDH 특히 LDH2는 RBC파괴때 증가한다.

serum AST(SGOT)는 다소 증가되지만 ALT(SGPT)는 아니다. haptoglobin은 혈중에 고농도

로 존재하는 α globulin이다. haptoglobin은 hemoglobin에 있는 globin과 강하게 결합한다.

Hb-haptoglobin complex는 mononuclear phagocyte system에 의해 수분내 제거된다.

그러므로 심한 용혈 환자는 intravascular든지 extravascular든지 serum haptoglobin level이

낮다. haptoglobin합성이 간세포 질환이 있는 환자에서 감소하고 염증 상태에서는 증가한다

는점을 해석시 고려해야 한다.

intravascular hemolysis는 혈중으로부터 Hb을 유리시킨다. 이런 경우에 혈중 Hb은 용혈정도

에 비례하여 증가한다. plasma Hb은 RBC lysis에 의해 위상승한다. haptoglobin-binding

capacity가 초과되면, free hemoglobin은 신사구체를 통과한다. 이렇게 여과된 Hb은 근위

세뇨관에서 흡수된다.

거기서 분해된 heme iron은 저장단백에 합쳐진다. 소변내 hemosiderin의 존재는 Prussian

blue로 염색함으로써 알수 있는데 이는 circulating free Hb의 양이 상당함을 의미한다.

hemosiderin은 hemoglobinuria onset 3-4일후 나타나서 수주간 지속된다. tubular cell의

흡수능이 초과될 때 hemoglobinuria가 일어난다. hemoglobinuria는 hematuria나

rhabomyolysis에 의한 Hb과 구별해야 한다. 위 세가지 모두 urinalysis에서 흔히 사용하는

benzidine reaction에 양성이다.

hemoglobinuria & myoglobinuria사이의 차이는 면역학적 차이 혹은 용해도의 차이를 이용

하는 specific test로 가장 잘 알수 있다. anticoagulated blood specimen의 원심분리 후에

hemoglobinuria환자의 혈장은 적갈색을 보인다. 반면 myoglobinuria환자는 색깔이 정상이다.

1. 분류

hemolytic anemia는 세가지로 분류할수 있다(Tab 108-3).

RBC 파괴의 원인은

i) molecular defect(hemoglobinopathy or enzymopathy) inside the red cell

ii) membrane structure & function의 이상

iii) environmental factor such as mechanical trauma or an autoantibody

hemolytic anemia는 intracorpuscular type vs extracorpuscular type으로 분류하거나

inherited vs acquired로 분류할수 있다.

2. Inherited hemolytic anemia

inherited hemolytic anemia는 적혈구의 주요 세가지 구성인자중 하나가 선천적 결함을 가지

고 있음으로 해서 발생한다. 이 세가지 구성인자에서 membrane, enzyme과 hemoglobin이

있다.

1) Red cell membrane disorders

적혈구의 형태학적 이상이 발견되는데 hereditary spherocytosis, hereditary ellipotocytosis

(hereditary pyropoikilocytosis포함), hereditary stomacytosis등이 있다.

(1) hereditary spherocytosis

RBC membrane cytoskeleton의 단백중 하나의 결함으로 발생하는데 막이 소실되고 표면적

: 부피의 비가 감소하여 spherocytosis가 생긴다. 상염색체 우성(AD)의 유전방식을 보이며

빈도는 1:1000 ∼ 1:4500정도이다. 때로는 어린 아기때 발현하기도 하지만 주로 성인때까지

발견안된다.

① 임상발현: anemia, splenomegaly, jaundice

bile pigment 생성증가로 pigmented gallstone이 아이들한테도 흔하다. 골수의

compensatory erythroid hyperplasia가 일어난다. erythropoiesis를 6-8배 증가시키는 골수의

능력 때문에 빈혈은 경하거나 중등도이며, 없을수도 있다. 보상기전은 감염(특히

parvovirus), trauma, surgery, pregnancy에 의해 erythroid hyperplasia가 중단될 수도 있다.

splenomegaly가 매우 흔하다. 용혈율은 전신감염동안에 일시적으로 증가할수 있으며,

감염은 더욱더 비종대를 유발한다. chronic leg ulcers는 sickle cell anemia에서처럼 가끔

관찰된다. 특징적인 적혈구 이상은 spherocyte이다.

MCV는 보통 정상이거나 약간 감소하며, MCHC는 350-400 g/L까지 증가한다. spheroidicity

는 RBC를 hypoosmotic solutions에 노출시켜 osmotic fragility를 측정함으로써 정량적으로

평가할 수 있다. 현미경상 spherocyte는 크기가 작으며 central pallor가 없다. autohemolysis

test는 sterile incubation 48시간후에 자발적 용혈이 발생하는 것을 보는 것인데 이 또한 유용

하다.

② 병인

cytoskeletal network에 붙은 lipid bilayer를 침범한다. 거의 모든 환자가 spectrin이 결손

되어 있다. 50%는 ankyrin defect가 있는데 이는 protein 3와 spectrin사이의 다리역할을 하는

단백이다(Fig 108-2).

homozygotes(recessive pattern for ankyrin defect) : more severe anemia

heterozygotes: more common

25%는 protein 3 mutation로 mild anemia를 일으키고 나머지는 spectrin mutation으로 RBC

합성장애가 생긴다. β-spectrin defect일때는 mild, dominant inheritance, α-spectrin defect

일 때는 severe하고 recessive inheritance를 보인다.

모양 및 경직성 때문에 spherocyte는 비장을 통과할수 있다.

③ 진단

family history(anemia and/or splenectomy)

immune spherocytossi와 감별해야 한다. immune spherocytosis의 진단은 positive direct

Coombs test로 쉽게 진단할수 있다. 몇몇 spherocytes는 다양한 용혈성 진환의 과정에서

볼수 있다(특히 G6PD deficiency).

④ 치료

* splenectomy: RBC형태는 지속되지만 빈혈은 교정할수 있다. 수술위험은 낮다.

splenectomy후 RBC생존은 정상화된다. 빈혈이 지속된다면 accessory spleen or other

diagnosis를 고려해야 한다.

gallstone, BM hypoplasia or hemolytic crisis의 위험성 때문에 splenectomy는 증상있는

환자에서 시행해야 한다. cholecystectomy는 splenectomy없이 시행해서는 안되는데

왜냐하면 intrahepatic gallstone이 생길수 있기 때문이다. 아이에게서 splenectomy는 4세

까지 연기해야 하는데 그 이유는 G(+) encapsulated organism에 의한 severe infection

위험을 최소화하기 위함이다. polyvalent pneumococcal vaccine은 수술전 최소 2주전에

투여해야 한다. severe hemolysis환자에서는 folic

acid(1mg/d)를 예방적으로 투여해야 한다.

(2) Hereditary elliptocytosis & hereditary pyropoikilocytosis

빈도는 1/4000-5000이며 hereditary spherocytosis와 유사하다.

erythrocyte spectrin이상으로 인하여 cytoskeleton의 assembly장애가 초래된다.

일부에서는 membrane protein 4.1 deficiency가 있기도 한다. 대부분 mild hemolysis(Hb >

12g/dL, reti < 4%, haptoglobin감소)를 보이며 10-15%에서는 심한 이상을 보인다(RBC

생존 5일, reti > 20%).

(3) Hereditary stomatocytosis

RBC membrane protein 7.2(stomatin) defect

2) Red cell enzyme defect

RBC가 성숙하는 동안에 nucleus, ribosome, mitochondria가 소실되면 단백합성 및

oxidative phosphorylation능력이 상실된다. Embden-Meyerhof pathway(glycolysis)에서

ATP가 발생해야 한다. RBC에 의해 소비되는 당의 10%는 hexose-monophosphate shunt

에 의해 대사된다(Fig 108-3).

(1) Defects in the Embden-Meyerhof pathway

RBC는 종종 ATP가 결핍되는데 이러면 세포안에서 밖으로 K+을 퍼낼수 없게 된다.

RBC형태의 이상은 막이 enzyme defect에 의해 영향을 받음을 의미한다. 이러한 RBC는

경직되고 mononuclear phagocyte system에 의해 쉽게 걸러진다.

pyruvate kinase deficiency & hexokinase deficiency같은 glycolytic enzyme deficiency는

RBC에 국한되며 다른 세포에는 이상이 없다. PK deficiency인 경우엔 적혈구에 국한된

specific isoenzyme에 의한다. 다른 질환에서 enzyme deficiency는 보다 광범위하다.

glucose phosphate isomerase deficiency, phosphoglycerate kinase deficiency는 백혈구

기능이상이 없더라도 백혈구 또한 침범한다. glycolytic pathway의 임상적으로 중요한 이상

중 95%는 PK deficiency에 의한다.

나머지 4%는 glucose phosphate isomerase deficiency에 의한다.

① 임상발현: severe hemolysis는 흔히 어린아이때 발현한다: anemia, jaundice,

splenomegaly

② Lab; normocytic(or slightly macrocytic), normochromic anemia with reticulocytosis

PK deficiency: bizarre erythrocytes(spiculated cells), spherocyte는 없다.

따라서 congenital nonspherocytic hemolytic anemia라 부른다.

hereditary spherocytosis와 달리 osmotic fragility는 흔히 정상이다.

진단은 specific enzyme assay에 의한다.

③ 치료: 대부분 치료를 요하지 않는다.

severe hemolysis있는 환자는 folic acid(1mg/d)를 투여한다.

hypoplastic crisis때는 수혈이 필요하다.

PK deficiency를 가진 여성은 임신중 빈혈이 더 심해질수 있는데 때로는 임신때 처음

진단되기도 한다. PK deficiency환자는 splenectomy가 도움이 될 수도 있다.

glucose phosphate isomerase deficiency또한 splenectomy후 호전될수 있다.

splenectomy가 다른 glycolytic enzymopathies에서는 효과적이라고 증명되지는

않았다.

(2) Defects in the hexose-monophosphate shunt

normal RBC는 oxidant stress에 잘 견뎌낸다. 세포가 oxygen radical을 생성하는 drug or

toxin에 노출될 때 hexose-monophosphate shunt를 통한 당대사는 정상적으로 수배

증가한다. 감소된 glutathione은 재생산되어 Hb & RBC membrane sulfhydryl group을

oxidation으로부터 보호한다.

hexose-monophosphate shunt에 선천적 결함이 있는 사람은 RBC에 glutathione level을

적절히 유지할수 없어 sulfhydryl group은 산화되고 RBC내에 축적되어 Heinz body를 형성

한다.

① G6PD deficiency

가장 흔한 선천적 shunt defect이다.

G6PD gene은 X chromosome에 위치한다. deficiency state는 sex-linked trait이다.

대부분의 female carrier는 무증상이다. deficient cell의 많은 부분은 male hemizygotes이다.

hemolytic episodes는 viral & bacterial infection에 의해 촉발되는데 기전은 알려져 있지

않다.

그 외에 drug & toxin이 용혈을 일으킨다.

Tab 108-4: G6PD deficiency환자에서 용혈을 유발하는 약물은 sulfa drugs, antimalarials,

nitrofuranton등이 있다.

② 임상 및 Lab 특징

oxidant stress에 노출된후 수시간내 acute hemolytic crisis를 경험한다. 그 결과

hemoglobinuria & peripheral vascular collapse를 일으킨다. 노후된 RBC만 급격히 파괴

되므로 oxidant가 지속하더라도 hemolytic crisis는 자연회복된다.

G6PD deficiency 진단은 아프리카 혹은 지중해 남자에서 acute hemolytic episode가 있을

때 고려해야 한다. enzyme activity나 deficiency effect를 평가하는 검사로 진단할수 있지만

검사는 false-negative result가 있을수 있다.

③ 치료

흔히 자연회복되며 특별한 치료는 필요치 않다.

splenectomy는 도움이 되지 않는다.

hemolytic episodes의 예방이 최선이다. 감염은 즉각 치료해야 하며 oxidant drug & fava

beans(잠두)에 폭로될 위험에 주의해야 한다. oxidant drug을 사용하는 아프리카 혹은 지중

해 사람은 G6PD deficiency에 대해 screen하여야 한다.

(3) Other enzyme defects

pyrimidine 5'-nucleotidase deficiency: mRNA가 대사되지 못하여 RBC내 coarse

basophilic stippling초래

3) Hemoglobinopathies => chap 106에서 상세히 소개하기로 함

3. Acquired hemolytic anemias

acquired hemolytic anemia 대부분 환자에서 적혈구는 정상적으로 만들어지지만 혈액순환

중에 손상되어 파괴된다. 이런 손상은 antibody or toxin에 의하기도 하고 순환계 자체이상에

의하기도 한다.

다음 5가지 categories로 분류할수 있다(Tab 108-5).

1) Hypersplenism

비장은 손상된 RBC를 잡아서 파괴시키기에 충분하다. 약간 손상된 RBC를 걸러낼수 있는

능력은 비장의 특별한 혈관구조 때문이다. 비장을 통과하는 혈액 대부분은 white pulp내의

arterioles에서 red pulp내 sinus로 지나 venous system으로 들어간다. 반대로 일부(1-2%)는

lymphatic white pulp의 "marginal zone"으로 들어간다. marginal zone에 있는 세포는 탐식기

능이 없이 mechanical filter로 작용한다. RBC가 이곳을 지나고 red pulp로 들어갈 때 RBC는

macrophage가 풍부한 narrow cords로 들어가서는 sinus와 연결된 막다른 곳에 도달하게 된

다. sinus에 나열된 세포들 사이에는 조그만 구멍이 나 있는데 평균직경은 3 um가 된다(RBC

는 4.5um).

vascular sinus로 다시 들어갈수 없는 적혈구는 phagocytic cell에 의해 탐식되어 파괴된다

(Fig63-1).

splenectomy때 RBC를 포함한 혈액내 세포의 파괴가 증가하는데 이는 다소 phagocytic cells

로 가득찬 영양결핍 환경에 혈액이 pooling되기 때문이다.

splenic sequestration이 cytopenia를 일으킬 때 hypersplenism으로 진단할수 있다.

spleen의 infiltrative disease에서 현성 용혈이 없이 splenomegaly가 존재할수 있다.

inflammatory & congestive splenomegaly는 생존률의 중등도 감소와 심한

granulocytopenia, thrombocytopenia를 일으킨다.

cytopenia를 가진 환자는 splenectomy가 일반적으로 도움이 된다.

2) Immunologic causes of hemolysis

성인에서 immune hemolysis는 흔히 환자의 적혈구에 있는 항원에 대한 IgG or IgM Ab에

의해 일어난다("autoAb"라 부르기도 한다).

Coombs antiglobulin test는 autoimmune hemolysis를 진단하는 주요 방법이다. 이 검사는

Ig(특히 IgG)이나 complement(특히 C3)가 적혈구에 응집하는 능력을 보고 검사한다. direct

Coombs test는 anti-IgG or anti-C3 antisera가 환자 RBC에 응집하는 능력을 측정하는 것이

다. IgG and/or C3의존재유무는 immune hemolytic anemia의 원인을 밝히는데 도움이 된다

(Tab 108-6). 드물게 IgG, complement둘다 RBC에 발견되지 않는 경우도 있는데 이를

Coombs-negative immune hemolytic anemia라 한다. IgM Ab(흔히 cold-reacting)는 normal

or fetal RBC의 응집에 의해 검출된다. indirect Coombs test에 의해 IgG Ab가 검출되기도

한다.

(1) "warm" Ab

protein Ag과 반응하는 Ab는 거의 항상 IgG이며 체온에서 반응한다. 간혹 IgA, 드물게는 IgM

일수도 있다. autologous Ab에 의한 용혈은 autoimmune hemolytic(or immunohemolytic)

anemia(=warm Ab type)라 하기도 한다.

① 임상발현

warm Ab type의 immunohemolytic anemia는 IgG Ab에 의해 유도되며 모든 나이에 발생할수

있지만 성인 특히 여성에서 더 흔하다. 대략 환자의 1/4이 면역계를 침범하는 기저질환, 특히

lymphoid neoplasm, collagen vascular disease, 특히 SLE & congenital immunodeficiency

disease의 합병증으로 발생한다(Tab 108-7).

환자의 처음 평가에서 immunohemolytic anemia를 일으키는 약을 배제해야 한다. 발현 및

경과는 꽤 다양하다.

경할때는 단지 direct Coombs test만 양성이다. 이런 경우에 적혈구 표면에 존재하는 항체

가 RE system에서 이 적혈구를 비정상이라고 인지하기에는 불충분하다. 대부분 증상있는

환자는 moderate to severe anemia를 보인다.

: Hb 6-10 g/dL, reti count 10-30%, spherocytosis, splenomegaly

severe immunohemolytic anemia는 hemoglobinemia, hemoglobinuria, shock과 동반된

fulminant hemolysis로 발현한다. 이는 적극적으로 치료하지 않으면 치명적이다. 흔히

IgG(±C3)만 검출된다.

immune thrombocytopenia가 또한 생길수 있다(Evans's syndrome).

② 병인

IgG Ab는 두가지 기전으로 적혈구를 파괴한다.

i) Ab & C'의 매개에 의해 RBC에 phagocyte가 결합하도록 한다(보다 중요한 기전)

ii) complement activation

Ab-coated red cell이 Fc receptor에 결합된 macrophage에 탐식되어 파괴

③ 치료

경한경우엔 치료가 필요없다.

심한 용혈시 glucocorticoids(Pd 1.0 mg/kg/d)

Hb 상승은 3-4일내 흔히 발견되고 1-2주내 대부분의 환자에서 일어난다. Hb level이 정상치

가 될 때까지 계속 사용한후 20 mg/d로 빠르게 줄이고, 그후 수개월에 걸쳐 서서히 줄인다.

줄이는 algorithm은 Fig 108-4에 있다.

Pd chronic tx때는 alternative-day tx가 더 낫다. 환자의 75% 이상은 상당한 용혈감소를

보이지만 그중 반은 줄이거나 치료 중단시 재발한다.

glucocorticoids는 두가지 기전으로 작용한다.

i) IgG-coated RBC가 mononuclear phagocyte system에 의해 제거되는 것을 억제

ii) Ab합성 억제

glucocorticoid tx를 견디지 못하거나 반응하지 않을 때 splenectomy가 권장된다.

glucocorticoid tx, splenectomy에 반응하지 않는 환자는 azathioprine or

cyclophosphamide같은 면역억제제로 치료한다. 성공률은 ∼50% 정도로 보고되고 있다.

IV gammaglobulin은 빠르게 용혈을 중지시키지만 ITP만큼 효과적이지는 않다.

심한 빈혈시 수혈이 필요할수 있다.

Ab가 "panagglutinin"이므로 모든 정상적인 donor cells과도 반응하여 cross-matching이

불가능 하다. 수혈에 필요한 혈액을 고르는 목적도 항원을 가진 적혈구 투여를 피하고자

함이다. 방법은 환자의 혈청내 존재하는 panagglutinin을 환자 자신의 RBC에 흡착시키는

것이다.

autoAb가 제거된 혈청은 donor blood groups에 대한 alloAb의 존재를 검사할수 있다.

ABO-compatible RBC는 immediate-type hemolytic transfusion reaction에 주의하면서

천천히 투여한다.

④ 예후

대부분 glucocorticoid 단독 혹은 splenectomy와의 병합치료로 조절된다.

치명률은 다음 세가지 드문 경우에서 발생한다.

i) overwhelming hemolysis

ii) glucocorticoids, splenectomy and/or immunosuppressive agent로 host defense손상

iii) active hemolysis에 동반된 major thrombotic event

immunohemolysis가 기저질환의 합병증으로 발생할 때 예후는 primary disease에 주로

달려있다.

(2) Immunohemolytic anemia secondary to drugs

두가지 기전으로 작용한다.

i) warm-antibody immunohemoytic anemia 예> α-methyldopa

ii) RBC표면에서 hapten으로 작용하여 RBC-drug complex에 대한 항체형성 유도

예> penicillin, quinidine

α-methyldopa 2g/d이상 치료받은 환자의 10%까지 direct Coombs test양성이다.

α-mehyldopa는 Rh complex protein을 면역성을 갖도록 변화시켜 그 결과 Ab는 normal Rh

protein과도 교차반응한다. 그러므로 항체는 약과 반응하지 않고 검사에 약이 첨가되지

않을때도 거의 모든 환자에서 indirect Coombs test양성이다.

RBC는 IgG로 둘러싸인다(C3는 아님). 비록 direct Coombs test는 1년이상 양성일지라도

약물치료 중단후 수주에 걸쳐 용혈이 감소한다.

drug-induced hemolysis의 대부분에서 Ab는 약과 막의 glycoprotein결합체에 대한 Ab이다.

생체 용혈반응은 약의 존재에 의존하며 약 중단후에는 용혈이 즉시 중단된다. penicillin 등이

이러한 반응을 일으킨다.

약은 적혈구막 단백에 다소 강하게 부착한다. 보체는 흔히 결합하지 않으며 용혈은 심하지

않다.

항체는 보통 IgG이며 spherocytosis & splenic destruction이 발생할수도 있다.

대부분의 다른 약들(quinine, quinidine, sulfonamides, sulfonylureas, phenacetin,

stibophenon, dipyrone)은 glycoprotein에 밀착하지 않고 direct & indirect Coombs reaction

의 washing steps동안에 drug-Ab complex가 제거된다. 이러한 Ab(특히 IgM)은 흔히 보체와

결합할수 있으며 RBC표면에 남아있다. 그러므로 direct Coombs test는 anti-C3에서 양성이

지만 anti-IgG는 아니다. Ab는 약을 incubation mixture에 첨가할 때 indirect Coombs test에

서만 검출될수 있다.

용혈은 꽤 심할수 있어 때로는 intravascular hemolysis sign을 초래하기도 한다. 보통 약

중단시 즉시 즉시 회복된다.

(3) Immune hemolysis due to cold-reactive antibodies

polysaccharide Ag과 반응하는 항체는 흔히 IgM이고 37℃미만에서 더 잘 반응하므로

cold-ractive antibodies라 한다. 드물게 Ab가 IgG이기도 한다(=>PCH에서

Donath-Landsteiner Ab).

cold agglutin은 다음 2가지 상황에서 일어난다.

i) monoclonal antibodies: lymphatic neoplasia or paraneoplasia

ii) polyclonal Ab in response to infection

많은 노인환자에서 "neoplasm"은 진행하지 않는 benign monoclonal gammopathy이다.

가끔 cold agglutinins은 nonlymphoid neoplasm에서 발견되기도 한다.

transient cold agglutin은 두가지 감염에서 흔히 발생한다. Mycoplasma pneumoniae

infection & infectious mononucleosis 둘다 Ab titer가 너무 낮아서 임상증상을 일으키지

않지만 진단적 가치가 있다. cold agglutinins은 많은 다른 바이러스 감염에서는 흔하지 않다.

증상은 흔히 양성이다. Ab의 특이성은 진단적 가치가 있다.

fetal(cord) RBC보다 adult RBC에 더 강하게 반응하는 cold agglutinins은 anti-I라 부른다.

이것은 benign lymphoproliferation(chronic cold agglutinin monoclonal gammopathy) &

Mycoplasma infection에서 볼수 있다. cord RBC에 더 강하게 반응하는 것을 anti-i라 하며

이는 aggressive lymphoma와 IM에서 볼수 있다. 용혈은 보통 심하지 않고, mild

reticulocytosis로 발현한다. 용혈정도는 다음 몇가지 변수에 의한다.

i) titer ; 증상있는 환자는 >1:2000 dilution of serum(1:50,000까지 높다)

ii) thermal amplitude of the Ab

대부분 23-30℃

>37℃ more hemolytic

iii) environmental temperature

splenectomy는 의미가 없고 glucocorticoid는 limited value

chlorambucil, cyclophosphamide도 흔히 사용되나 효과는 한계가 있다.

전체예후는 underlying lymphoproliferative disease에 좌우된다.

cold agglutinin disease가 자연적으로 발생한 환자에서 malignant lymphoma가 수년후

발생한다.

(4) Paroxysmal cold hemoglobinuria(PCH)

지금은 드문 질환으로, tertiary syphilis가 유행할 때 흔했다. 지금은 대부분 viral infection or

autoimmune에 의해 2차적으로 발생한다. PCH는 Donath-Landsteiner Ab(P Ag에 대한 IgG)

로 이는 complement-mediated lysis를 일으킬수 있다. 추위에 노출될 때 촉발되고

hemoglobinemia & hemoglobinuria가 동반된다. fever/chill, back, leg, abdominal pain,

headache, malaise 증상을 보인다.

회복은 즉각적이고 episodes사이기간은 보통 증상이 없다. 이 증후군은 acute viral

infections(malaises & mumps in children)에 동반되며 자연회복되기도 하나 심할수도 있다.

진단은 lytic test나 special antiglobulin test로 cold-reacting IgG Ab를 증명하는 것이다.

PCH가 syphilis에 의해 2차적으로 생길 때 syphilis치료에 반응한다. chronic autoimmune

PCH는 prednisone or cytotoxic tx(azathioprine or cyclophosphamide)에 반응할수 있지만

splenectomy에는 반응하지 않는다. 자연경과는 수년이상 간다.

3) Hemolysis due to trauma in the circulation

적혈구는 혈액순환중에 mechanical trauma를 받아 부서질수 있다. 이것은 intravascular

hemolysis를 유발하며 대부분의 경우엔 RBC fragments를 schistocytes라 부른다.

mechanical trauma는 다음 세가지 임상적 상황에서 발생한다.

i) RBC flow가 작은 혈관을 통과할 때

ii) RBC flow가 pressure gradient를 가로지를 때:

abnormal heart valve or valve prosthesis(macrovacular)

iii) microvasculature내에 fibrin or small platelet thrombi deposition되어 있을 때

(microvascular)(Tab 108-8).

(1) External impact

외부손상으로 hemoglobinemia & hemoglobinuria가 발생한다.

바닥이 얇은 신을 신고 딱딱한 바닥을 지속행군 하거나 구보시 발생한다.

(2) Macrovascular traumatic hemolysis

artificial aortic valve prosthesis환자의 약 10%에서 fragmented RBC를 동반하는 hemolysis

가 발생한다. silastic occluders보다는 stellite occluder가, larger valve보다는 small valve가,

그리고 cloth-covered valve가 더 잘 발생한다. paravalvular leak이 있을 때 더 빈도가 높다.

ostium primum or endocardial cushion defect를 prosthetic patch로 repair한후 심한 용혈

이 발생할수 있다. mitral valve prostheses가 용혈을 일으킬 수 있으나 pressure gradient가

aortic prosthesis사이의 pressure gradient보다는 작으므로 빈도 역시 낮다.

① 임상발현

심한 경우 Hb level이 5-7g/dL까지 떨어지고 reticulocytosis, fragmented RBC(PB상)가

보이고 haptoglobin감소, serum LDH증가, haptoglobinemia & hemoglobinuria가 보인다.

소변내 iron loss(hemoglobin or hemosiderin)로 iron deficiency가 발생한다. direct Coombs

test가 양성인 경우는 드물다.

② 병인

i) turbulent blood flow에 의한 shear stress

ii) direct mechanical trauma

iii) fibrin deposition

③ 치료

iron deficiency: oral iron 투여

CO을 감소시키고 hemolytic rate를 늦추기 위해 Hb을 높인다.

physical activity를 제한한다.

이 모든게 실패시 paravalvular leak을 교정하거나 prosthetic valve를 교체해야 한다.

(3) Microvascular traumatic hemolysis

fibrin or platelet microthrombi가 arteriolar sites에 침착하면 적혈구는 high shear force에

의해 meshwork에 갖혀 조각난다.

① abnormalities of the vessel wall

malignant hypertension, eclampsia, renal allograft rejection, disseminated cancer,

hemangiomas, DIC는 용혈을 잘 유발한다.

치료는 primary disease에 초점을 맞춘다.

(4) Thromotic thrombocytopenic purpura(TTP)

① 임상발현

* classic pentad: hemolytic anemia, thrombocytopenia, diffuse & nonfocal neurologic

neurologic findings, decreased renal function, fever

빈혈은 매우 경한 경우부터 매우 심한경우까지 다양하다. thrombocytopenia는 빈혈에 비례

한다.

neurologic & renal sx은 혈소판이 2-3만개 이하로 감소할때만 볼수 있다.

발열은 확실히 존재하는 것은 아니다. TTP는 acute onset이지만 수일에서 수주경과를 가며

가끔 수개월가기도 한다. 처음에 proteinuria & BUN의 중등도 상승을 볼수 있다. 신경학적

증상은 TTP로 사망하는 환자의 90%이상에서 발생한다. 처음에 confusion, delirium, altered

states of consciousness같은 mental status의 변화가 발생한다.

국소증상으로는 seizures, hemiparesis, aphasia & visual field defect가 있다. 이런 신경학적

증상은 변동이 심하고 coma로 끝난다. 이 병의 중증도는 빈혈 및 혈소판 감소정도, serum

LDH level로 평가할수 있다. PT, PTT, fibrinogen concentration, FDP level은 흔히 정상이거

나 단지 약간 비정상이다.

② 병인

TTP발현은 localized plt thrombi로 설명할수 있다. 혈소판 응집은 vWF의 large multimers에

의해 매개된다. TTP환자는 정상적으로 vWF를 자르는 protease를 억제하는 항체를 획득

한다. 소동맥은 fibrin, platelet로 추정되는 hyaline material로 채워지고 유사한 물질이

uninvolved vessel의 endothelium아래서도 발견된다.

arterioles의 microaneurysm또한 존재한다. 임신, AIDS, SLE, scleroderma, Sjogren's

syndrome과의 동반은 TTP가 immunologic origin임을 시사한다.

③ 진단

hemolytic anemia with fragmented RBC, thrombocytopenia, normal coagulation test,

fever, neurologic disorder, renal dysfunction이 있으면 실제로 TTP진단에 pathognomonic

하다. 비록 이 진단에 필요치 않지만, skin & muscle, gingiva, LN, BM Bx는 전형적인

소동맥 이상소견을 보인 다. TTP는 ITP나 Evans's syndrome과 구별해야 한다.

④ 치료

i) plasma exchange를 즉시 시행하면 50%이상의 환자가 생존할수 있다.

많은 환자는 매일 혹은 이틀에 한번씩 plasmapheresis with plasma replacement가 필요

하다.

반응이 있으면(plt count 상승 및 LDH & fragmented RBC감소) plasmapheresis의 빈도를

줄일수 있지만 때로는 수주내지 수개월 지속해야 한다.

ii) 대부분의 환자는 또한 고용량의 glucocorticoids, platelet-active agent(dipyridamole,

sulfinpyrazone, dextran, aspirin)을 투여받지만 그 효과는 증명되지 않았다.

iii) vincristine, cyclophosphamide or splenectomy를 plasma exchange에 반응하지 않는

환자를 치료하는데 사용할수 있다.

치료에 반응하는 환자에서 완전한 신경학적 회복을 보이므로 coma도 치료의 금기가

아니다.

재발이 ∼10%에서 관찰되지만 흔히 치료에 반응한다.

혈소판 수혈은 thrombotic events를 촉발시키므로 시행해서는 안된다.

(5) Hemolytic uremic syndrome(HUS)

TTP와 유사하고 TTP 같은 arteriolar lesions이 특징이다. 이는 신장에 국한되며 유사한

검사실 소견을 보인다. 흔히 어린 아이에 생긴다. E. coli O157:H7에 의해 유발되는 혈성

설사의 전구증상을 가지고, 병변은 Shiga-like verotoxins이 renal vascular endothelial cells

에 손상을 주어 발생하는 것으로 생각된다. 이 병은 덜 익히 고기와 관련있다. 매우 드물 게

이 병은 가족성을 보이기도 한다.

환자는 acute hemolytic anemia, thrombocytopenic purpura, acute oliguric renal failure로

발현한다. TTP와는 달리 신경학적 증상은 드물다. PB & coagulation test로는 TTP와 구별

할수 없다.

plasmapheresis, dialysis, transfusion으로 치료한다. glucocorticoids, dextran, heparin의

효과는 확실치 않다. 아이에서 사망률은 5-20%이지만 성인에서는 훨씬 높다. HUS와 유사

한 병이 항암제인 mitomycin C로 치료한 성인에서 기술되었다. 이는 또한 high-dose

chemotherapy with autologous stem transplantation받은 환자에서도 발생한다.

(6) Disseminated intravascular coagulation(DIC)

소혈관에 fibrin이 침착되고 clotting system이 부적절하게 활성화되어 미세혈관에서 RBC

fragmentation을 일으킨다. RBC fragmentation은 DIC환자의 1/4에서 발생한다. 용혈정도는

TTP나 HUS보다 DIC에는 훨씬 덜하며 anemia with reticulocytosis는 드물다.

4) Environmental alteration of the red cell membrane by "toxic" effects

여러 가지 감염이 severe hemolysis와 관련있다. malaria, babesiosis외에 bartonellosis도

직접 적혈구에 기생한다. 뱀이나 거미독이 직접 적혈구에 작용하여 용혈이 일어나기도

한다. 구리도 적혈구를 직접 용혈시키는 작용이 있다. Wilson's disease환자에서 일시적

용혈이 일어나기도 한다.

5) Spur cell anemia

severe hepatocellular disease, 특히 advanced Laennec's cirrhosis 환자의 5%에서

bizarre-shaped RBC가 보인다.

① 임상발현

빈혈은 다른 uncomplicated cirrhosis보다 더 심하다.

Hct level은 15-25%이며 splenomegaly가 항상 있으며 spur cell anemia가 없는 간경변보다

더 심하다. 황달은 용혈과 간기능 장애 때문에 더 심하며 간성혼수도 흔하다. 적혈구는

multiple spicules을 가지는 불규칙한 모양이고 소수의 bizarre-shaped fragments가 PB

smear에 흔히 관찰된다. reticulocytosis & 다른 hemolysis sign이 존재한다. 간기능은

severe cirrhosis의 전형적 소견이다. 적혈구 반감기는 6일(정상은 26-32일)로 감소한다.

적혈구 파괴는 비장에서 이루어진다.

② 병인

spur cell의 표면에는 50-70% 많은 cholesterol을 함유하지만 total phospholipid는 정상

이다.

반대로, target-shaped RBC는 간질환에서 보다 흔하고 cholesterol & phospholipid 둘다

과다하다.

spur cell에서 선택적인 cholesterol과다는 비정상적인 LDL + free chol/phospholipid ratio의

증가 때문이다. cholesterol/phospholipid ratio의 불균형은 spur cell membrane fluidity를

감소시키고, cell deformability를 감소시킨다. rigid, cholesterol-laden RBC는 비장의 filtering

system을 통과할수 없고 간경변의 congestive splenomegaly에 의해 더욱 저해된다.

③ 진단

spur cell anemia환자는 심한 용혈과 특징적 모양을 보인다.

chronic cirrhosis환자에서 빈혈은 blood loss, folic acid deficiency, or iron deficiency

때문에 가장 흔히 발생한다.

④ 치료

transfusion : limited benefit

RBC cholesterol에 영향을 미치는 시도는 성공적이지 못했다.

splenectomy는 비장에 있는 RBC conditioning & premature destruction을 방지하는 것으로

보고 되었다. 그러나, splenectomy는 portal hypertension & coagulation defect로 인하여

severe liver disease환자에서 위험이 높다.

⑤ 예후

cirrhosis말기에 발생하며 환자의 90%이상이 진단 1년내 underlying liver disease로 인하여

죽는다.

6) Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria(PNH)

stem cell level에서의 intracorpuscular defect가 특징이다.

① 임상발현

세가지 흔한 임상발현은

i) hemolytic anemia

ii) venous thrombosis

iii) deficient hematopoiesis

빈혈은 Hct가 20%이하에서 정상까지 매우 다양하다. 적혈구는 iron deficiency가 없다면

normocytic & normochromic하다. granulocytopenia & thrombocytopenia가 흔하며 이는

deficient hematopoiesis를 반영한다. clinical hemoglobinuria는 대부분 환자에서 간헐적이며

hemosiderinuria가 흔히 발생한다. 두가지 단백의 결핍, 즉 decay-accelerating factor(DAF,

CD55) & membrane inhibitor of reactive lysis(MIRL, CD59)은 RBC가 보체의 lytic effect에

더욱 민감하게 한다. 혈소판 또한 이단백이 결핍되어 있으나 혈소판 수명은 정상이다. 그러나

보체활성화가 간접적으로 platelet aggrevation & hypercoagulability를 자극한다. 이는 PNH

에서 볼수 있는 thrombosis 경향의 원인이다.

venous thrombosis가 유럽환자에서 흔한 합병증인데 40%가까이 발생한다. 아시아환자에

선 덜 흔하다. 일차적으로 복강내 정맥(hepatic, portal, mesenteric)에 발생하며 Budd-Chiari

syndrome, congestive splenomegaly, abdominal pain을 일으킨다. cerebral venous

sinuses에서 일어나기도 하는데 이는 PNH환자에서 흔한 사망원인이다. 골수는

normocellular하지만, 실험에서 marrow progenitor assays는 비정상이다. aplastic anemia

장기 생존자의 15-30%에서 PNH cells이 혈액내에 나타난다. PNH cells이 혈액내에 나타난다.

PNH 환자는 수주에서 수년간 지속하는 aplastic periods를 가진다. PNH는 다른 stem cell

disorders, myelofibrosis, 드물게는 다른 myelodysplastic or myeloproliferative disorders와

관련있어 보인다.

② 병인

glycosylphosphatidylinositol(GPI) anchor의 생합성에 중요한 X-chromosome gene(pig A)

single abnormal stem cell의 somatic mutation을 불활성화시킴으로써 발생한다.

③ 진단

unexplained hemolytic anemia, 특히 leukopenia and/or thrombocytopenia, intravascular

hemolysis(hemoglobinemia, hemoglobinuria, hemosiderinuria, LDH↑)일 때 의심한다.

진단이 보통 늦어지는데 이는

i) 처음 이 병을 고려치 않으며

ii) hemoglobinuria가 hematuria와 혼동되고

iii) LDH증가가 liver disease때문이라고 생각하고

iv) diagnostic test(Ham's test & sucrose lysis test)가 신뢰할수 없기 때문이다.

수년에 걸쳐 PNH의 진단은 acid(Hams or acidified serum lysis test)혹은 ionic strength

reduction(sucrose lysis test)에 의해 complement activation된 후에 RBC lysis를 증명하는

데 있다.

이러한 검사는 flow cytometry로 RBC & granulocyte의 GPI-linked proteins(예: CD59, DAF)

분석보다 못하다.

④ 치료

Hb level을 올리는 것 뿐만 아니라 골수에서의 적혈구 생산을 억제하므로 수혈이 유용하다.

washed RBC가 용혈악화를 방지하는데 더 낫다.

androgens치료는 때로는 Hb level의 증가를 일으킨다.

glucocorticoids 중등도 용량(15-30mg Pd) 격일치료는 용혈율을 감소시킨다. iron

deficiency도 흔하다. iron replacement는 보체에 민감한 많은 새로운 적혈구 형성 때문에

용혈을 악화시킨다. 이때는 Pd(60mg/d)를 주거나 수혈로 골수를 억제함으로써 최소화할 수

있다. PNH에서의 acute thrombosis, 특히 Budd-Chiari syndrome & cerebral thrombosis는

thrombolytic agents로 치료해야 한다.

heparin tx는 빠르게 시행해야 하고 coumadin tx로 바꾸기전에 수일간 지속해야 한다. ATG

total 150 mg/kg over 4-10 days로 marrow hypoplasia를 치료하는데 자주 사용한다. Pds는

foreign protein투여로 인한 immune-complex disease와 상호작용한다. 적당한 sibling donor

를 가진 hypoplasia or thrombosis환자는 병의 초기에 marrow transplantation을 고려할 수

있다.

II. Anemia of acute blood loss

급성출혈에 대해 보상하는 정상능력은 cardiovascular mechanism, Hb에 대한 O2 affinity

변화, marrow erythropoiesis증가가 있다. 증상 및 징후는 출혈량과 비례한다(Tab 108-9).

출혈량이 20%미만일때는 reflex vasospasm에 의해 blood flow를 redistribution시킴으로써

환자는 tolerable하지만 발열이나 통증은 이러한 기전을 방해할수 있다.

더 많은 출혈시 blood volume redistribution은 정상혈압을 유지하기에 충분치 않다. 처음에,

저혈압은 서 있을때만 나타나지만 실혈이 많아질수록 앉거나 누워서도 혈압을 유지하는데

어려움이 있다. 실혈이 점차 많아지면 plasma volume이 증가하지만 알부민 생산은 fluid shift

에 뒤쳐진다. 1500mL출혈시 간이 소실된 알부민을 생산하는데 2-3일이 소요된다.

급성출혈시 가장 빠른 혈액학적 적응은 산소를 조직으로 많이 전달시키는 것이다. 이것은

Boer effect에 의해 이루어진다(거기서 Hb, oxygen dissociation curve를 right shift시킨다).

수시간이상 적혈구는 2,3-BPG생산을 증가시키는데 이는 또한 산소의 조직으로의 unloading

을 증가시킨다.

이 두가지 기전은 산소를 조직으로 운반하는 적혈구 능력을 증가시킨다. 출혈에 대한 골수반

응은 감소된 산소분압에 대한 신장의 erythropoietin생산과 관계있다. 정상반응은

erythropoietin생산, marrow normal erythroid progenitors존재, adequate iron supply에 의존

한다. 이 세가지 요소가 정상이라면 reticulocytes는 첫 2일에 증가하기 시작한다. 그러나

erythroid hyperplasia를 위해서는 3-6일이 걸리고 erythropoietic response가 최고조가 되기

까지는 7-10일이 소요되어 reticulocyte count는 20-30%, reti index ≥3, marrow

erythoid/granulocytic ratio가 많이 증가된다.

* 치료: 출혈의 원인치료가 중요하다. 환자가 심한 빈혈이거나 저혈량상태라면 packed RBC

를 수혈해야 한다. 덜 심하면 적절한 iron supply를 하고 특별한 빈혈치료는 필요치 않다.