I. IDA & other hypoproliferative anemias

1. hypoproliferative anemia

1) 정의 : normocytic and normochromic red cell +

abnormally low reticulocyte response(reti < 2.5)

2) 범주

i) early iron deficiency(hypochromic, microcytic red cells이 발생하기 전단계)

ii) acute & chronic inflammation(다양한 malignancy포함)

iii) renal disease

iv) hypometabolic states

: protein malnutrition, endocrine deficiencies, marrow damage로 인한 빈혈 등

2. Iron metabolism

1) 정상철분포 Tab 105-1

2) 일일철필요량

남: 1mg 가임기 여성: 1.4mg

3) 철의 흡수: proximal duodenum

흡수방해인자: phytate, phosphate

흡수세포의 brush border에 있는 ferrireductase에 의해

ferric iron(Fe+++) -> ferrous iron(Fe++)으로 전환된후 흡수된다.

각각의 음식에서 흡수되는 철의 양은 ferrous salt(제1철, F++)의 양에 비례한다. 채소에 함유

된 철은 단지 1/20만 흡수되고, 달걀의 경우는 1/8, 간은 1/2, heme은 1/2-2/3가 흡수된다.

그러므로 간과 heme의 철은 음식에 포함된 것 거의가 흡수되지만 채소나 달걀의 철은 덜

흡수된다. 유아, 어린이 및 청소년은 성장기의 많은 수요와 섭취 불충분으로 인하여 정상적

인 철 균형을 유지할수 없다. 임신 2, 3기때 일일 철 요구량은 5-6mg까지 증가한다. 이는

선진국 임신여성에서 거의 보편적으로 철이 처방되는 이유이다.

4) 정상범위

serum iron 50-150 ug/dL

TIBC 300-360 ug/dL

TS 25-50%

cf. TS = serum iron/TIBC × 100

5) serum ferritin

* 정상치: 성인 남성은 평균 100 ug/L, 여성은 30 ug/L

안정상태에서 serum ferritin level은 저장철을 평가하기 위한 가장 간편한 검사이다.

골수에서 철 염색으로 RE cell 저장철을 평가할 수는 있지만 serum ferritin의 측정으로 골수

흡인을 대신할수 있다(Tab 105-3). serum ferritin level은 골수 철 염색보다 iron overload의

더 좋은 표지자이다.

3. IDA

1) microcytic & hypochromic anemia일 때 IDA외에 고려해야 할 상황

2) Stages of iron deficiency Fig 105-2

① negative iron balance

첫단계는 "negative iron balance"로 철요구량이 흡수 철량을 초과하는 단계이다.

이 단계는 실혈, 임신, 청소년기, 부족한 섭취와 같은 생리적 기전에 의해 발생한다.

가장 흔하기로는 태아나 급속히 성장하는 아이로 Hb합성을 위해 필요한 철의 양은

개개인의 철 흡수능력을 초과한다.

하루 10-20ml이상의 실혈은 정상 식이로부터 흡수될수 있는 철의 양을 초과한다.

이런 상황에서 철 결핍은 RE storage site에서 철의이동에 의해 보충되어야 한다.

이 시기에 serum ferritin level 혹은 골수흡인에서 염색철의 존재와 같은 방법으로

철 저장능을 측정해보면 감소해 있다.

철 저장이 존재하고 이동할수 있는 한, serum iron, TIBC, red cell protoporphyrin levels은

정상범위이다. 또한 RBC morpholology & index도 정상이다. 철 저장이 고갈되면, serum

iron은 감소하기 시작한다. 점차 red cell protoporphyrin levels처럼 TIBC는 증가한다.

② iron deficient erythropoiesis

정의에 의하면, serum ferritin level이 15 ug/L미만이면 골수 철 저장은 없다.

serum iron이 정상범위에 있는 한 철 저장능이 감소함에도 불구하고 Hb합성은 영향을

받지않는다. 일단 transferrin saturation(TS)이 15-20%까지 떨어지면 Hb합성은 손상된다.

이 시기는 iron-deficient erythropoiesis시기이다.

PB smear하면, microcytic cells이 처음 출현한다.

③ iron deficiency anemia

점차, Hb & Hct은 감소하기 시작하여 IDA가 된다. 이때 TS는 10-15%이다.

중등도의 빈혈일때(Hb 10-13g/dL) 골수는 hypoproliferative상태이다.

보다 빈혈이 심해지면(Hb 7-8 g/dL), hypochromia & microcytosis는 보다 저명해지고,

misshapen red cells(poikilocytes)는 PB에서 cigar or pencil-shaped forms & target

cells로 보이며 erythroid marrow는 ineffective하게 된다. 결과적으로 severe prolonged

IDA에서는 hypoproliferation보다는 erythroid marrow hyperplasia가 발생한다.

철결핍시 saturation level은 18%미만이다. serum iron을 측정할때는 diurnal variation이 있음

을 알아야 한다. TS > 50%는 transferrin에 결합된 철의 양이 비정상적으로 많음을 의미한다.

이 상태가 오래 지속하면, tissue iron overload가 발생한다.

4. IDA의 치료

IDA의 중증도 및 원인에 따라 치료방침을 결정한다.

예를 들면, severe IDA를 가진 증상있는 노인환자와 cardiovascular instability가 있으면

수혈이 필요하다. 빈혈에 대해 보상할수 있는 젊은 사람은 iron replacement로 보존적으로

치료할수 있다.

후자의 가장 큰 이슈는 철결핍의 정확한 원인을 파악하는 것이다. 철결핍 대부분(임신여성,

성장기 청소년, 간헐적 출혈, 불충분한 철섭취)은 oral iron tx로 충분하다.

1) red cell transfusion

i) 증상있는 경우

ii) cardiovascular instability

iii) continued & excessive blood loss

이때는 즉각 수혈이 필요하다.

2) oral iron tx

무증상 환자에는 oral iron tx만으로 충분하다.

simple iron salt에서 소장에서 지속적으로 유리되도록 설계된 complex iron compounds

까지 다양하게 나와있다.

Tab 105-5 oral iron preparations

전형적으로 iron replacement tx를 위해서는 매일 필수철 300mg이 필요하며 50-65 mg

elemental iron이 함유된 철분제제 3-4정의 복용이 필요하다. 이상적으로는 공복시 복용

해야 한다. 왜냐하면 음식이 철흡수를 방해하기 때문이다.

치료목표는 빈혈상태의 회복 뿐만 아니라 적으로 철 0.5-1g을 저장하는데 있다. 이를 위해

빈혈이 교정된 후 지속적으로 6-12개월 치료가 필요하다.

oral iron tx합병증 중에서 GI distress가 가장 두드러지며, 환자의 15-20%에서 발견된다.

이런 환자들에게서 abdominal pain, nausea, vomiting, constipation은 noncompliance를

야기한다. 비록 소량의 철과 철분제제가 다소 도움이 되지만 GI side effect는 많은 환자

들에게서 효과적 치료를 저해하는 주 원인이다. 전형적으로reti count는 4-7일에 증가하기

시작하여 1.5주(10일)경에 최고에 도달한다. 반응이 없는 경우는 흡수가 안되거나

noncompliance(more common) 혹은 잘못된 진단에 의한다. 철결핍이 지속되면 주사제로

전환할 필요가 있다.

3) parenteral iron therapy

경구제에 결딜수 없을때 사용할수 있다. 보통 IV가 사용된다.

* 종류 : IV iron dextran, IV iron gluconate

* 두가지 사용 방법이 있다.

i) Hb을 교정하기 위해 필요한 총량을 투여하고

저장철을 위해 적어도 500mg을 더 투여하는 방법

ii) 소량의 parenteral iron을 오랜기간동안 반복투여하는 방법

투석센터에서 recombinant erythropoietin tx에 대한 반응을 높이기 위해 두 번째 방법이

흔히 사용되는데 주당 elemental iron 100mg × 10주를 투여한다.

필요한 철의 양은 다음 공식에 의해 계산할수 있다.

B.W(kg) × 2.3 × (15-pt's Hb) + 500 or 1000 mg

정맥으로 철을 투여할 때 anaphylaxis에 항상 주의해야 한다.

새로운 제제에서 anaphylaxis는 덜 흔하다.

* serious anaphylactic-like reaction과 관계된 인자

i) multiple allegies Hx

ii) prior allergic reaction to dextran

다량의 철분 투여후 수일내 전신증상으로 arthralgias, skin rash, low-grade fever가 있는데

이는 용량에 비례한다.

최근, iron dextran에 대한 sensitivity를 가진 환자는 iron gluconate>100 mg을 투여할때는

5% D/W or 0.9% NaCl solution에 희석해야 하며 60-90분이상 서서히 주의하여 투여해야

한다.

test dose(25mg)가 필요하다. 철투여초기에 chest pain, wheezing, 혈압하강 혹은 다른

전신증상이 발생하면 철 투여를 즉시 중단해야 한다.

5. Anemia of acute & chronic inflammatory infection(The anemia of chronic disease)

임상에서 볼수 있는 가장 흔한 빈혈중 하나이고 IDA 감별진단에서 가장 중요하다. 왜냐하면

많은 빈혈이 저장철은 정상 혹은 증가되어 있으나 골수로부터 철이동이 부적절하기 때문

이다.

serum ferritin 수치는 true IDA와 inflammation과 관련한 iron-deficient erythropoiesis를

구별하는데 가장 중요한 소견이다. 전형적으로 염증이 있을때는 serum ferritin이 3배 증가

한다.

이런 변화 모두는 erythropoiesis의 몇 단계에서 inflammatory cytokines의 영향 때문이다.

Tab 105-4

IL-1은 직접 erythropoietin생산을 감소시킨다. IL-1은 IFN-γ의 유리를 통하여 erythropoietin

에 대한 erythroid marrow response를 억제한다. 그 외에, TNF는 IFN-β의 유리를 통하여

erythropoietin에 대한 반응을 억제한다. chronic inflammation/infection에서 1차질환이

빈혈의 중증도와 특징을 결정한다.

neoplasm, bacterial infection(TNF, β-IFN)

EPO + Fe <------> marrow -> RBC

RA(IL-1, γ-IFN)

6. Anemia of renal disease

CRF는 흔히 moderate to severe hypoproliferative anemia가 동반된다. 빈혈의 정도는

신부전 정도와 비례한다. erythropoietin생산 실패 및 적혈구 수명 감소로 인한 빈혈이다.

HUS환자에서는 투석이 필요한 신부전일지라도 용혈에 반응하여 erythropoiesis가 증가

한다.

polycystic renal disease 또한 신부전 정도에 비해 erythropoietin결핍이 덜하다.

반대로 당뇨환자는 주어진 신부전 정도에 비해 보다 심한 erythropoietin결핍을 보인다.

renal disease anemia에서 serum iron, TIBC, ferritin level은 정상이다.

그러나 만성 혈액 투석환자에서는 투석중 발생하는 실혈로 인하여 IDA가 발생할수 있다.

이런 환자는 erythropoietin tx에 적절한 반응을 확보하기 위해 철분을 보충해 주어야 한다.

*치료: CRF환자에서 통상의 erythropoietin용량은 50-150 U/kg × 주3회 SC이다.

암환자에서 빈혈을 교정하기 위해 필요한 양은 더 많다. (∼300 U/kg 주당 3회까지)

Hb 10-12 g/dL는 iron level이 적절하다면 4-6주내에 도달한다.

일단 목표 Hb level에 도달하면 erythropoietin용량을 75 U/kg × 주3회로 줄일수 있다.

7. Anemia in hypometabolic states

1) endocrine deficiency states

남녀사이의 Hb수치 차이는 androgen과 estrogen의 erythropoiesis에 미치는 영향과

관계있다.

testosterone & anabolic steroid는 erythropoiesis를 증가시킨다.

남자에서 거세하거나 estrogen을 투여하면 erythropoiesis가 감소한다.

갑상선 기능저하나 뇌하수체 호르몬 결핍에서 경한빈혈이 발생할수 있다.

병인은 철분, 엽산 흡수와 같은 영양결핍과 같이 복잡하다.

보통 호르몬 결핍을 교정하면 빈혈은 회복된다.

Addison's disease에서는 빈혈이 보다 심하다. 그러나 빈혈은 plasma volume이 감소

하므로 mask된다. cortisol & volume replacement하면 Hb level이 급격히 감소한다.

hyperparathyroidism에 합병된 경한 빈혈은 hypercalcemia의 renal effect로 인하여

erythropoietin생산이 감소하거나 erythroid progenitors의 생산에 장애가 있기 때문이다.

2) protein starvation

단백질 섭취가 부족하면 mild to moderate hypoproliferative anemia가 초래된다. 이런 형태

의 빈혈은 노인에서 흔하다.

3) anemia in liver disease

만성간질환에서 경한 hypoproliferative anemia가 발생할수 있다. PB smear하면 burr cells

& stomacytes를 볼수 있다. 이는 lecithin cholesterol acyltransferase결핍으로 인하여 세포

막에 cholesterol이 과다하게 축적되어 생긴다.

II. Megaloblastic anemias

Megaloblastic anemia는 DNA합성 장애로 발생한다. 다소 빠른 turnover를 가지는 세포,

특히 hematopoietic precursors & GI epithelial cells에서 1차적으로 발생한다.

세포분열은 느리지만, 세포질은 정상적으로 발달하므로, megaloblastic cells은 커지게 되고

RNA:DNA비가 증가하게 된다. megaloblastic erythroid progenitors는 골수에서 파괴된다.

그러므로 marrow cellularity는 증가되지만 적혈구 생산은 감소하는데 이를 "ineffective

erythropoiesis"라 한다.

대부분의 megaloblastic anemia는 cobalamin(vitB12) and/or folic acid결핍으로 발생한다.

1. Physiology

1) Folic acid

일일 최소요구량: 50 ug

저장량: 5-20 mg(그중 반은 liver에 저장)

* Fig 107-1 folate metabolism

2) Cobalamin

일일 최소요구량: 2.5 ug

* Fig 107-2 The assimilation of cobalamin

2. Cobalamin deficiency

cobalamin deficiency의 임상적 특징은 혈액, 위장과 신경계를 침범한다.

① hematologic manifestations

거의 전적으로 빈혈이다.

빈혈의 증상으로 weakness, light-headedness, vertigo, tinnitus, palpitation, angina,

congestive failure 증상이 나타날 수 있다. bilirubin level이 증가한 것은 골수에서 erythroid

cell turnover가 빠르기 때문이다.

② GI manifestations

sore tongue을 호소하고, smooth & beefy red color를 보인다.

anorexia with moderate wt loss가 저명해지고 설사 혹은 다른 위장관 증상이 동반된다.

③ neurologic manifestations

신경학적 증상은 흔히 치료를 해도 완전히 회복되지 않는다. 병리적으로 demyelination으로

시작하여 axonal degeneration, 결국엔 neuronal death를 초래한다. 이는 비가역적이다.

* 침범되는 곳

: peripheral nerves, spinal cord의 post & lat. columns, cerebrum

* 증상 및 징후: numbness, paresthesia in the extremities(earlist neurologic sx),

weakness,ataxia, sphincter disturbance

reflex는 감소하거나 증가

Romberg & Babinski sign양성

position & vibration sense 감소

mental disturbance

neurologic disease는 정상 Hct & 정상 RBC index를 가진 환자에서도 발생할수 있음을

명심해야 한다. folate공급은 많은 도움이 되지만, cobalamin deficiency때는 신경학적 발현

을 증가시킬수 있다.

1) cobalmin 유리장애

음식내 cobalamin은 고기내 효소와 강하게 결합되며 위내 HCl과 pepsin에 의해 효소와

분리된다.

70세 이상 노인은 음식에서 cobalamin유리가 흔히 되지 않지만 crystalline B12(multivitamin

에서 가장 흔히 발견되는 형태)를 흡수할 능력은 가지고 있다.

cobalamin release defect의 정확한 발생은 알기 어렵지만 70세 이상에서 대략 10∼50%

이다.

위산 생성을 억제하는 약(예: omeprazole)은 음식에서 cobalamin유리를 방해한다.

2) pernicious anemia

cobalamin deficiency의 가장 흔한 원인이며 IF의 결핍으로 발생한다.

IF 결핍은 gastric mucosa atrophy나 parietal cell의 autoimmune destruction에 의한다.

북유럽과 아프리카계 미국인에서 가장 흔히 발견되고 남유럽과 아시아에서는 덜 흔하다.

남녀비는 동일하며 평균 60세에 발생하고 비록 typical RA가 10세 미만에서 볼수 있지만

30세 미만은 드물다.

Graves' disease, myxedema, thyroiditis, idiopathic adrenocortical insufficiency, vitiligo,

hypoparathyroidism과 같은 면역질환에서 빈도가 증가한다.

또한 환자의 90%에서 antiparietal cell Ab양성이고, 60%에서 anti-IF Ab를 가지고 이다.

antiparietal cell Ab는 gastric atrophy without pernicious anemia환자의 50%에서 발견되고

unselected pt의 10-15%에서도 발견된다. 그러나 이런 경우에서도 anti-IF Ab는 없다.

환자의 친척에서 빈도가 증가한다. parietal cell의 파괴는 cytotoxic T cell에 의해 매개되는

것으로 생각된다. agammaglobulinemia환자에서 매우 흔한데 이는 병인에서 cellular

immune system이

주역할을 함을 의미한다.

적절한 replacement tx를 통하여 환자는 cobalamin deficiency로 인한 모든 이상이 완전히

교정된다(신경계의 비가역적 변화를 제외하고는).

3) postgastrectomy

total gastrectomy or gastric mucosa의 extensive damage후 IF source가 없어지므로

megaloblastic anemia가 발생한다. megaloblastic anemia는 partial gastrectomy후에도

생길수 있으나 빈도는 total gastrectomy보다 낮다.

partial gastrectomy후 cobalamin deficiency원인은 분명하지 않지만 음식으로부터

cobalamin 유리장애, 장내세균증식이 제시되지만 항생제에 대한 반응은 흔치 않다.

4) intestinal organisms

stricture, diverticulum, anastomosis, "blind loops"와 같은 해부학적 병변 혹은 DM,

scleroderma, amyloid같은 pseudoobstruction에 의해 정체가 생기면 megaloblastic

anemia가 생길 수 있다. 이런 빈혈은 소장내 세균의 증식에 의하며 세균이 흡수전의

cobalamin을 소비하기 때문이다.

5) ileal abnormalities

tropical sprue에서 cobalamin deficiency가 흔한데 nontropical sprue에선 드문 합병증이다.

distal ileum의 흡수능에 손상이 가는 경우에 cobalamin deficiency가 생긴다.

특정질환으로는regional enteritis, Whipple's disease, tuberculosis가 있다.

ileal resection후에 cobalamin malabsorption을 볼수 있다.

ZES때도 cobalamin malabsorption을 일으킬수 있는데 소장을 산성화시킴으로써 IF에 대한

R binder의 이동을 느리게 함으로써 cobalamin-IF complex와 ileal receptor와의 결합을

방해한다.

6) Nitric oxide

마취제로 NO를 흡입하면 endogenous cobalamin을 파괴한다.

3. Folic acid deficiency

1) inadequate intake

alcoholics: 섭취부족, folate metabolism장애

narcotic addicts: malnutrition

2) 요구량 증가

chronic hemolytic anemia, very active erythropoiesis, pregnant woman, chronic

hemodialysis

3) malabsorption: tropical sprue

4. Drugs

1) direct inhibitors of DNA synthesis

purine analogues: 6-TG, azathioprine, 6-MP

pyrimidine analogues: 5-FU, cytosine arabinoside

기타: hydorxyurea, procarbazine

antiviral agent: zidovudine

2) folate antagonists

MTX: DHF reductase의 powerful inhibitor

그 외 DHF reductase inhibitor: pentamidine, trimethoprim, triamterene, pyrimethamine

3) 기타 : anticonvulsants(phenytoin, pyrimedone, phenobarbital)

5. 진단

significant macrocytosis(MCV>100fL)는 megaloblastic anemia를 시사한다.

*other causes of macrocytosis

i) hemolysis

ii) liver disease

iii) alcoholism, hypothyroidism

iv) aplastic anemia

macrocytosis가 심해지면(MCV > 110 fL) 더욱더 megaloblastic anemia일 가능성이 커진다.

하나의 세포가 여섯 엽의 핵을 가지는 특징적 소견이 있는데 이때는 megaloblastic anemia

를 바로 의심할수 있다. reti count는 낮다.

BM는 hypercellular & M/E ratio감소, 많은 stainable iron을 보인다.

RBC precursor는 비정상적으로 크고, cytoplasm에 비해 덜 성숙한 핵을 가진다

(nuclear-cytoplasmic asynchrony).

megaloblastic anemia는 ineffective erythropoiesis가 특징이다.

RBC precursor의 90%가 혈중으로 나가기 전에 파괴된다(정상인은 10-15%).

erythroblast의 골수내 파괴로 인하여 unconjugated bilirubin과 LDH(iso 1)가 증가한다.

megaloblastic anemia환자를 평가하는데 serum cobalamin과 folate level을 측정함으로써

어느 vitamin결핍인지 결정하는 것은 중요하다.

cobalamin의 정상범위는 200-900 pg/ml인데 100 pg/ml미만일때는 significant deficiency를

의미한

다. TC II에 결합된 cobalamin의 측정이 보다 생리적인 측정이지만 이는 아직 보편적으로

사용되지는 않는다.

folic acid의 정상농도는 6-20 ng/ml이다. 4 ng/ml이하일때는 일반적으로 folate deficiency

진단을 고려할수 있다.

일단 cobalamin deficiency가 확인되면 병인은 Schilling test에 의해 결정한다.

6. 치료

1) Cobalamin deficiency

치료의 기본은 replacement tx이다. cobalamin 결핍은 거의 항상 흡수장애에 의하므로

환자는 일반적으로 parenteral tx(보통 IM cyanocobalamin)한다.

*1000 ug 주1회 × 8주 -> 그후 1000 ug 월1회 평생

그러나 2mg crystalline B12 매일 PO하는것도 매우 효과적이다.

치료후 marrow morphology는 수시간후 정상화되며 reticulocytosis는 4-5일후 시작되어

7일째 최고조에 달한다(Fig 107-3). 그후 수주에 걸쳐 빈혈은 회복된다.

reticulocytosis가 일어나지 않거나 Hct가 기대수준으로 도달하지 않으면 빈혈에 기여하는

인자를 조사해야 한다.

(예: 감염, 동반된 iron deficiency, folate deficiency or hypothyroidism)

치료초기에 hypokalemia & salt retention이 생길수 있으며 thrombocytosis도 볼수 있다.

대량의 folate가 cobalamin deficiency로 인한 megaloblastic anemia를 교정할수 있다

(신경학적 이상 제외).

folate tx로 신경학적 증상은 악화되기도 한다. 대량의 folate 투여환자에서 cobalamin

deficiency가 mask될수 있다. 이런 이유로 folate 투여로 hematologic response를 보인다

고 해서 cobalamin deficiency를 배제하면 안된다.

cobalamin deficiency는 단지 적절한 검사결과로 배제해야 한다.

노인에서 cobalamin 흡수장애 빈도가 높고 혈액학적 증상보다 신경학적 증상으로 발현되는

overt cobalamin deficiency위험이 증가하므로 일부전문가는 65세 이상 노인에게 0.1mg/d

oral crystalline cobalamin prophylaxis를 권유하기도 한다.

2) folate deficiency

역시 replacement tx한다.

1mg/d PO(통상용량), 그러나 흡수장애인 경우 고용량(∼5mg/d)이 필요할수 있다.

치료후 hematologic response는 cobalamin deficiency와 유사하다.

치료기간은 결핍상태에 따라 결정한다.

3)다른 원인일때

약에 기인한 경우 필요하면 약을 줄이거나 중단함으로써 치료할수 있다.

folate antagonist(DHF reductase inhibitor)의 영향은 folinic acid(5-THF) 100-200 mg/d를

투여함으로써 상쇄될수 있다.

III. Hemolytic anemias

1. 분류

i) molecular defect(hemoglobinopathy or enzymopathy) inside the red cell

ii) membrane structure & function의 이상

iii) environmental factor such as mechanical trauma or an autoantibody

hemolytic anemia는 intracorpuscular type vs extracorpuscular type으로 분류하거나

inherited vs acquired로 분류할수도 있다.

2. Inherited hemolytic anemia

적혈구의 주요 세가지 구성인자중 하나의 선천적 결함으로 해서 발생한다.

이 세가지 구성인자에서 membrane, enzyme과 hemoglobin이 있다.

1) Red cell membrane disorders

적혈구의 형태학적 이상이 발견되는데

i) hereditary spherocytosis

ii) hereditary ellipotocytosis(hereditary pyropoikilocytosis포함)

iii) hereditary stomacytosis 등이 있다.

(1) hereditary spherocytosis

RBC membrane cytoskeleton의 단백중 하나의 결함으로 발생하는데 막이 소실되고

표면적: 부피의 비가 감소하여 spherocytosis가 생긴다.

상염색체 우성(AD)의 유전방식을 보이며 빈도는 1:1000 ∼ 1:4500정도이다.

때로는 어린 아기때 발현하기도 하지만 주로 성인때까지 발견안된다.

① 임상발현: anemia, splenomegaly, jaundice

bile pigment 생성증가로 pigmented gallstone이 아이들한테도 흔하다.

골수의 compensatory erythroid hyperplasia가 일어난다.

erythropoiesis를 6-8배 증가시키는 골수의 능력 때문에 빈혈은 경하거나 중등도이며,

없을수도 있다.

보상기전은 감염(특히 parvovirus), trauma, surgery, pregnancy에 의해 erythroid

hyperplasia가 중단될 수도 있다. splenomegaly가 매우 흔하다. 특징적인 적혈구 이상

은 spherocyte이다.

MCV는 보통 정상이거나 약간 감소하며, MCHC는 350-400 g/L까지 증가한다.

spheroidicity는 RBC를 hypoosmotic solutions에 노출시켜 osmotic fragility를 측정함

으로써 정량적으로 평가할수있다.

현미경상 spherocyte는 크기가 작으며 central pallor가 없다.

autohemolysis test는 sterile incubation 48시간후에 자발적 용혈이 발생하는 것을 보는

것인데 이 또한 유용하다.

② 병인

cytoskeletal network에 붙은 lipid bilayer를 침범한다.

거의 모든 환자가 spectrin이 결손되어 있다.

50%는 ankyrin defect가 있는데 이는 protein 3와 spectrin사이의 다리역할을 하는 단백

이다(Fig 108-2).

homozygotes(recessive pattern for ankyrin defect) : more severe anemia

heterozygotes: more common

25%는 protein 3 mutation로 mild anemia를 일으키고 나머지는 spectrin mutation으로

RBC합성장애가 생긴다. β-spectrin defect일때는 mild, dominant inheritance, α-spectrin

defect일때는 severe하고 recessive inheritance를 보인다.

모양 및 경직성 때문에 spherocyte는 비장을 통과할수 있다.

③ 진단

family history(anemia and/or splenectomy)

immune spherocytossi와 감별해야 한다.

immune spherocytosis의 진단은 positive direct Coombs test로 쉽게 진단할수 있다.

몇몇 spherocytes는 다양한 용혈성 진환의 과정에서 볼수 있다(특히 G6PD deficiency).

④ 치료

* splenectomy: RBC형태는 지속되지만 빈혈은 교정할수 있다. 수술위험은 낮다.

splenectomy후 RBC생존은 정상화된다. 빈혈이 지속된다면 accessory spleen or other

diagnosis를 고려해야 한다.

gallstone, BM hypoplasia or hemolytic crisis의 위험성 때문에 splenectomy는 증상있는

환자에서 시행해야 한다. cholecystectomy는 splenectomy없이 시행해서는 안되는데

왜냐하면 intrahepatic gallstone이 생길수 있기 때문이다.

아이에게서 splenectomy는 4세까지 연기해야 하는데 그 이유는 G(+) encapsulated

organism에 의한 severe infection위험을 최소화하기 위함이다. polyvalent

pneumococcal vaccine은 수술전 최소 2주전에 투여해야 한다. severe hemolysis환자

에서는 folic acid(1mg/d)를 예방적으로 투여해야 한다.

(2) Hereditary elliptocytosis & hereditary pyropoikilocytosis

빈도는 1/4000-5000이며 hereditary spherocytosis와 유사하다.

erythrocyte spectrin이상으로 인하여 cytoskeleton의 assembly장애가 초래된다.

일부에서는 membrane protein 4.1 deficiency가 있기도 한다.

대부분 mild hemolysis(Hb > 12 g/dL, reti < 4%, haptoglobin감소)를 보이며

10-15%에서는 심한 이상을 보인다(RBC생존 5일, reti > 20%).

(3) Hereditary stomatocytosis

RBC membrane protein 7.2(stomatin) defect

2) Red cell enzyme defect

RBC가 성숙하는 동안에 nucleus, ribosome, mitochondria가 소실되면 단백합성 및

oxidative phosphorylation능력이 상실된다. Embden-Meyerhof pathway(glycolysis)에서

ATP가 발생해야 한다. RBC에 의해 소비되는 당의 10%는 hexose-monophosphate shunt

에 의해 대사된다(Fig108-3).

(1) Defects in the Embden-Meyerhof pathway

RBC는 종종 ATP가 결핍되는데 이러면 세포안에서 밖으로 K+을 퍼낼수 없게 된다.

이러한 RBC는 경직되고 mononuclear phagocyte system에 의해 쉽게 걸러진다.

glycolytic pathway의 임상적으로 중요한 이상중 95%는 PK deficiency에 의한다.

나머지 4%는 glucose phosphate isomerase deficiency에 의한다.

① 임상발현: severe hemolysis는 흔히 어린아이때 발현한다: anemia, jaundice,

splenomegaly

② Lab; normocytic(or slightly macrocytic), normochromic anemia with reticulocytosis

PK deficiency: bizarre erythrocytes(spiculated cells), spherocyte는 없다.

따라서 congenital nonspherocytic hemolytic anemia라 부른다.

hereditary spherocytosis와 달리 osmotic fragility는 흔히 정상이다.

진단은 specific enzyme assay에 의한다.

③ 치료: 대부분 치료를 요하지 않는다.

severe hemolysis있는 환자는 folic acid(1mg/d)를 투여한다.

hypoplastic crisis때는 수혈이 필요하다.

PK deficiency를 가진 여성은 임신중 빈혈이 더 심해질수 있는데 때로는 임신때 처음

진단되기도 한다. PK deficiency환자는 splenectomy가 도움이 될 수도 있다.

glucose phosphate isomerase deficiency또한 splenectomy후 호전될수 있다.

splenectomy가 다른 glycolytic enzymopathies에서는 효과적이라고 증명되지는

않았다.

(2) Defects in the hexose-monophosphate shunt

normal RBC는 oxidant stress에 잘 견뎌낸다. 세포가 oxygen radical을 생성하는 drug or

toxin에 노출될 때 hexose-monophosphate shunt를 통한 당대사는 정상적으로 수배 증가

한다. 감소된 glutathione은 재생산되어 Hb & RBC membrane sulfhydryl group을

oxidation으로부터 보호한다.

hexose-monophosphate shunt에 선천적 결함이 있는 사람은 RBC에 glutathione level을

적절히 유지할수 없어 sulfhydryl group은 산화되고 RBC내에 축적되어 Heinz body를 형성

한다.

① G6PD deficiency

가장 흔한 선천적 shunt defect이다.

G6PD gene은 X chromosome에 위치한다. deficiency state는 sex-linked trait이다.

대부분의 female carrier는 무증상이다. deficient cell의 많은 부분은 male hemizygotes이다.

hemolytic episodes는 viral & bacterial infection에 의해 촉발되는데 기전은 알려져 있지

않다.

그 외에 drug & toxin이 용혈을 일으킨다.

Tab 108-4: G6PD deficiency환자에서 용혈을 유발하는 약물은 sulfa drugs, antimalarials,

nitrofuranton등이 있다.

② 임상 및 Lab 특징

oxidant stress에 노출된후 수시간내 acute hemolytic crisis를 경험한다. 그 결과

hemoglobinuria & peripheral vascular collapse를 일으킨다. 노후된 RBC만 급격히 파괴

되므로 oxidant가 지속하더라도 hemolytic crisis는 자연회복된다.

G6PD deficiency 진단은 아프리카 혹은 지중해 남자에서 acute hemolytic episode가 있을

때 고려해야 한다. enzyme activity나 deficiency effect를 평가하는 검사로 진단할수 있지

만 검사는 false-negative result가 있을수 있다.

③ 치료

흔히 자연회복되며 특별한 치료는 필요치 않다.

splenectomy는 도움이 되지 않는다.

hemolytic episodes의 예방이 최선이다. 감염은 즉각 치료해야 하며 oxidant drug & fava

beans(잠두)에 폭로될 위험에 주의해야 한다. oxidant drug을 사용하는 아프리카 혹은

지중해 사람은 G6PD deficiency에 대해 screen하여야 한다.

3. Acquired hemolytic anemia

적혈구는 정상적으로 만들어지지만 혈액순환중에 손상되어 파괴된다. 이런 손상은

antibody or toxin에 의하기도 하고 순환계 자체이상에 의하기도 한다.

1) Hypersplenism

비장을 통과하는 혈액 대부분은 white pulp내의 arterioles에서 red pulp내 sinus로 지나

venous system으로 들어간다. 반대로 일부(1-2%)는 lymphatic white pulp의 "marginal

zone"으로 들어간다. marginal zone에 있는 세포는 탐식기능이 없이 mechanical filter로

작용한다. RBC가 이곳을 지나고 red pulp로 들어갈 때 RBC는 macrophage가 풍부한

narrow cords로 들어가서는 sinus와 연결된 막다른 곳에 도달하게 된다. sinus에 나열된

세포들 사이에는 조그만 구멍이 나 있는데 평균직경은 3 um가 된다(RBC는 4.5um).

vascular sinus로 다시 들어갈수 없는 적혈구는 phagocytic cell에 의해 탐식되어 파괴된다

(Fig63-1).

splenic sequestration에 의해 cytopenia가 일어날 때 hypersplenism으로 진단할수 있다.

2) Immunologic causes of hemolysis

성인에서 immune hemolysis는 흔히 환자의 적혈구에 있는 항원에 대한 IgG or IgM Ab에

의해 일어난다("autoAb"라 부르기도 한다).

Coombs antiglobulin test는 autoimmune hemolysis를 진단하는 주요 방법이다. 이 검사는

Ig(특히 IgG)이나 complement(특히 C3)가 적혈구에 응집하는 능력을 보고 검사한다. direct

Coombs test는 anti-IgG or anti-C3 antisera가 환자 RBC에 응집하는 능력을 측정하는

것이다. IgG and/or C3의 존재유무는 immune hemolytic anemia의 원인을 밝히는데 도움이

된다(Tab 108-6). 드물게 IgG, complement둘다 RBC에 발견되지 않는 경우도 있는데 이를

Coombs-negative immune hemolytic anemia라 한다. IgM Ab(흔히 cold-reacting)는

normal or fetal RBC의 응집에 의해 검출된다. indirect Coombs test에 의해 IgG Ab가

검출되기도 한다.

(1) "warm" Ab

protein Ag과 반응하는 Ab는 거의 항상 IgG이며 체온에서 반응한다.

간혹 IgA, 드물게는 IgM일수도 있다. autologous Ab에 의한 용혈은 autoimmune

hemolytic(or immunohemolytic) anemia(=warm Ab type)라 하기도 한다.

① 임상발현

warm Ab type의 immunohemolytic anemia는 IgG Ab에 의해 유도되며 모든 나이에 발생

할 수 있지만 성인 특히 여성에서 더 흔하다. 대략 환자의 1/4이 면역계를 침범하는 기저

질환, 특히 lymphoid neoplasm, collagen vascular disease, 특히 SLE & congenital

immunodeficiency disease의 합병증으로 발생한다(Tab 108-7).

경할때는 단지 direct Coombs test만 양성이다.

severe immunohemolytic anemia는 hemoglobinemia, hemoglobinuria, shock과 동반된

fulminant hemolysis로 발현한다. 이는 적극적으로 치료하지 않으면 치명적이다. 흔히

IgG(±C3)만 검출된다. immune thrombocytopenia가 또한 생길수 있다(Evans's

syndrome).

② 병인

IgG Ab는 두가지 기전으로 적혈구를 파괴한다.

i) Ab & C'의 매개에 의해 RBC에 phagocyte가 결합하도록 한다(보다 중요한 기전)

ii) complement activation

Ab-coated red cell이 Fc receptor에 결합된 macrophage에 탐식되어 파괴

③ 치료

경한경우엔 치료가 필요없다.

심한 용혈시 glucocorticoids(Pd 1.0 mg/kg/d)

Hb 상승은 3-4일내 흔히 발견되고 1-2주내 대부분의 환자에서 일어난다. Hb level이 정상

치가될때까지 계속 사용한후 20 mg/d로 빠르게 줄이고, 그후 수개월에 걸쳐 서서히

줄인다.

Pd chronic tx때는 alternative-day tx가 더 낫다. 환자의 75% 이상은 상당한 용혈감소를

보이지만 그중 반은 줄이거나 치료 중단시 재발한다.

glucocorticoids는 두가지 기전으로 작용한다.

i) IgG-coated RBC가 mononuclear phagocyte system에 의해 제거되는 것을 억제

ii) Ab합성 억제

glucocorticoid tx를 견디지 못하거나 반응하지 않을 때 splenectomy가 권장된다.

glucocorticoid tx, splenectomy에 반응하지 않는 환자는 azathioprine or

cyclophosphamide같은 면역억제제로 치료한다. 성공률은 ∼50% 정도로 보고되고 있다.

IV gammaglobulin은 빠르게 용혈을 중지시키지만 ITP만큼 효과적이지는 않다.

Ab가 "panagglutinin"이므로 모든 정상적인 donor cells과도 반응하여 cross-matching이

불가능하다. 수혈에 필요한 혈액을 고르는 목적도 항원을 가진 적혈구 투여를 피하고자

함이다.

방법은 환자의 혈청내 존재하는 panagglutinin을 환자 자신의 RBC에 흡착시키는 것이다.

autoAb가 제거된 혈청은 donor blood groups에 대한 alloAb의 존재를 검사할수 있다.

ABO-compatible RBC는 immediate-type hemolytic transfusion reaction에 주의하면서

천천히 투여한다.

④ 예후

대부분 glucocorticoid 단독 혹은 splenectomy와의 병합치료로 조절된다.

치명률은 다음 세가지 드문 경우에서 발생한다.

i) overwhelming hemolysis

ii) glucocorticoids, splenectomy and/or immunosuppressive agent로 host defense손상

iii) active hemolysis에 동반된 major thrombotic event

immunohemolysis가 기저질환의 합병증으로 발생할 때 예후는 primary disease에 주로

달려있다.