Disorders of the platelet and vessel wall

외상후에 생기는 출혈은 pressure and packing과 같은 단순한 방법 또는 glucocorticoid,

desmopressin(DDAVP), plasma fractions, or platelet concentrates와 같은 systemic

therapy에 반응한다. 가장 흔한 platelet/vessel wall disorders에는

i) 다양한 형태의 thrombocytopenia

ii) von Willebrand's disease(vWD)

iii) drug-induced platelet dysfunction이 있다.

I. Platelet disorders

혈소판은 megakaryocyte로부터 fragmentation되어 생긴다. marrow space를 빠져나온후

1/3은 spleen에서 sequestration되고 2/3는 7-10일정도 순환한다. 정상적으로 일부만이

hemostasis과정에소비되고 대부분의 혈소판은 노화되어 탐식세포에 의해 제거될 때까지

순환한다. 정상 혈소판 수는 150,000 - 450,000/ul이다. 혈소판 수의 감소는 megakaryocyte

수와 크기 및 ploidy(염색체 배수성)를 자극하여 더 많은 혈소판을 혈액으로 방출한다. 이러한

과정은 thrombopoietin(TPO)이 megakaryocyte receptor인 proto-oncogene c-mpl에 결합

함으로써 조절된다. TPO(c-mpl ligand)는 low level로 계속 분비되어 circulating platelets에

강하게 결합한다. 혈소판 수가 감소하면 free TPO level이 증가하게 되고 그 결과

megakaryocyte를 자극하여 platelet production시킨다.

혈소판 수는 생리주기에 따라 다양한데 배란시 증가하고 생리 시작시 떨어진다. 또한 환자의

영양상태에 의해서도 영향을 받는데 severe iron, folic acid, or vit B12 deficiency때 감소할

수 있다.

혈소판은 acute phase reactant인데 systemic inflammation, tumor, bleeding and mild iron

deficiency때 수가 증가한다. 소위 secondary or reactive thrombocytosis라 부르는 benign

condition이다. 급성 염증때 IL-3, 6, 11은 혈소판 생산을 자극한다. 반대로 PV, CML, myeloid

metaplasia,ET와 같은 myeloproliferative disorder의 특징인 혈소판 수의 증가는 severe

bleeding or thrombosis를 일으킬수도 있다.

1. Thrombocytopenia

세가지 기전으로 발생한다.

i) decreased bone marrow production

ii) increased splenic sequestration

iii) accelerated destruction of platelet

원인을 결정하기 위해서는 주의깊게 peripheral blood, marrow morphology를 평가하고

초음파 혹은 CT를 이용하여 splenic size를 측정하여야 한다. 가끔

"pseudothrombocytopenia"를 보일수 있는데 anticoagulant로 EDTA에 피를 담을 때 혈소판

이 응집하거나, 백혈구에 부착하여 발생한다.

Tab 116-1에 thrombocytopenia환자를 분류하는 표가 제시되어 있다.

1) impaired production

2) splenic sequestration

3) accelerated destruction

① nonimmunologic thrombocytopenia: HUS, TTP, DIC

② immunologic thrombocytopenia: 가장 흔한 원인은 viral or bacterial infections, drugs,

chronic autoimmune disorder이다(=ITP).

2. Drug-induced thrombocytopenia (Tab 116-1)

- cancer chemotherapeutic agent는 megakaryocyte production을 억제한다.

- 다량의 알콜은 marrow-depressing effect가 있어 transient thrombocytopenia를 일으킨다.

특히 폭음의 경우에 더욱 그러하다.

- thiazide diuretics는 고혈압과 심부전의 치료로 사용되는데 megakaryocyte production을

방해하여 mild thrombocytopenia(5만-10만)를 일으키고 약을 중단후에 수개월간 지속

한다.

- 대부분의 약물은 혈소판이 innocent bystander로서 immune response를 유도하여 발생

한다.

- heparin은 입원환자에서 thrombocytopenia의 흔한 원인이다.

치료적 목적으로 heparin을 투여받는 환자의 10-15%에서 thrombocytopenia가 발생하며

가끔 severe bleeding or intravascular platelet aggregation & paradoxical thrombocytosis

를 일으키기도 한다. "white clot syndrome"이라 부르기도 하는 heparin-induced

thrombosis는 즉각 인지하지 않으면 치명적일수 있다. 대부분의 경우에 혈소판에 대한

durg-antibody 때문에 생긴다. heparin을 즉시 중단하면 thrombocytopenia and

heparin-induced thrombosis는 회복된다. LMWH은 heparin-induced thrombocytopenia

빈도를 감소시킨다. 이는 효과적인 antithrombotic agent이며 덜 immunogenic하다.

불행히도 conventional heparin에 대해 생긴 항체의 80-90%는 LMWH에 cross-reactivity가

있다.

3. Idiopathic thrombocytopenia purpura(ITP)

4. Functional platelet disorders

Chap 62에서도 언급하였듯이 normal hemostasis를 위해서는 세가지 critical platelet

reaction이 필요하다(adhesion, aggregation and granule release).

* Tab 116-2 : major functional platelet disorders

* Tab 116-3 : platelet function을 평가하는 방법

1) von Willebrand's disease

vWD는 가장 흔한 inherited bleeding disorder이며 800-1000명당 1명꼴로 발생한다.

von Willebrand factor는 heterogenous multimeric plasma glycoprotein으로 2가지 주요한

기능이 있다.

i) platelet membrane receptor(Gp Ib-IX)과 vascular subendothelium에 결합하여 platelet

adhesion시킨다.

ii) factor VIII(antihemophilic factor)에 대한 plasma carrier로 작용한다.

normal plasma vWF level은 10 mg/L이다.

비록 vWD가 heterogeneous하지만 몇가지 임상적 특징은 모든 형태에서 공통이다.

type III disease를 제외하고는 모든 형태의 vWD가 autosomal dominant trait로 유전된다.

가장 진단적인 형태는

i) BT prolongation

ii) plasma vWF concentration감소

iii) ristocetin cofactor assay로 측정한 biologic activity에서의 감소

iv) factor VIII activity의 감소

vWD에는 세가지 major type이 있다. 유전방식 및 검사실 소견은 Fig 116-2에 있다.

type I disease가 가장 흔하며 mild to moderate disease를 보인다.

mild case에서 비록 hemostasis가 손상되어 있지만 vWF level은 정상보다 약간 아래에 있다

(50% activity, or 5 mg/L). type I disease에서 vWF antigen, factor VIII activity and ristocetin

cofactor activity는 감소되어 있다.

type II disease는 다소 덜 흔하며 normal or near-normal dysfunctional protein level이

특징이다.

<치료>

factor VIII concentrate는 HMW vWF multimer를 함유하고 있다.

수술중이나 major trauma후에 환자는 optimal hemostasis를 위해서 factor VIII concentrate

를 2-3 일간 하루 2번 수혈받아야 한다. prolonged epistaxis or severe menorrhagia와 같은

minor bleeding episode는 single infusion에 반응한다.

2nd therapeutic option으로 DDAVP or desmopressin이 있다. DDAVP는 vasopressin

analogue로서 minimal BP-elevating and fluid-retaining properties가 있으며 정상인과 mild

vWD환자 모두에게서 vWF level을 증가시킨다. type I vWD가 DDAVP의 가장 좋은 대상이다.

그러나 그들은 anticipated surgery전에 적절한 반응을 위해서 검사해야 하며 치료중에 면밀

히 vWF를 면밀히 monitor해야 한다. 왜냐하면 환자들은 치료를 48시간 이상 지속할 때

tachyphylaxis(빠른 내성)이 생기기 때문이다. DDAVP는 다른 형태(type II or III)의 vWD에서

는 사용해서는 안된다. 왜냐하면 IIa환자에서는 multimer pattern or hemostasis를 호전시키

지 못하고 오히려 HMW multimer를 고갈시킴으로써 악화시키는 역할을 한다. 그리고 type IIb

환자에서는 혈소판 수를 감소시킨다. 또한 severe(type III) vWD에서는 효과가 없다.

2) platelet membrane defect

① Bernard-Soulier syndrome: Gp Ib-IX complex deficiency or dysfunction으로 인하여

vWF가 혈소판 표면에 부착할수 없어 platelet adhesion능력이 크게 감소해 있다.

② Glanzmann's disease or thrombasthenia

Gp IIb-IIIa complex deficiency or defect로 인하여 fibrinogen이 결합할수 없어

aggregation의 장애가 생긴다.

상기 2가지 질환모두 autosomal recessive trait로 유전되며 hemostasis의 심한 손상 및

severe mucosal hemorrhage가 특징이다.

Bernard-Soulier platelet는 ristocetin을 제외한 모든 자극에 정상적으로 반응한다. 반대로

thromasthenic platelet 는 정상적으로 adhesion되고 ristocetin에 agglutination되지만

fibrinogen binding에 필요한 agonist(예, ADP, thrombin, or epinephrine)으로 aggregation

되지 않는다.

상기 두 질환에서 출혈시 유일하게 효과적인 치료는 정상 혈소판 수혈이다.

alloimmunization은 궁극적으로 infused platelet의 life span을 제한한다. 그 외 일부 환자들

은 inhibitor anitody가 생성된다. 이러한 항체들은 수혈된 정상 혈소판에 표현되는 단백에

부착하여 혈소판 기능을 방해한다.

3) platelet release defects

가장 흔한 mild bleeding disorders는 aspirin이나 다른 NSAIDs의 복용으로 발생한다.

이들은 platelet secretion and aggregation의 중요한 물질인 TXA2생성을 방해한다.

이러한 약들은 arachidonic acid에서 thromboxane formation에 중요한 labile

endoperoxide로의 전환에 필요한 cyclooxygenase를 억제한다. aspirin이 most potent

agent인데 왜냐하면 asprin이

비가역적으로 platelet enzyme을 acetylation시켜 한번의 용량으로 5-7일간 hemostasis에

장애를 초래할수 있기 때문이다. 다른 약들은 competitive and reversible inhibitor로 일시적

효과만을 보인다. TXA2 합성을 차단함으로써 부분적으로 platelet release를 억제하고 ADP

and epinephrine과 같은 weak agonist로 aggregaion을 방해하여 mild hemostatid defect를

초래한다.

고용량의 항생제(특히 penicillin)를 투여하면 혈소판 표면막을 둘러싸서 platelet release를

차단하여 hemostasis를 손상시킨다.

hemostasis 장애를 초래하는 대사성 질환중에서 uremic platelet dysfunction은 임상적

으로 가장 중요하다. uremia가 혈소판 기능을 손상시키는 기전은 아직 잘 알려져 있지 않으

며 phenolic and

guanidinosuccinic acid retention, 과다한 prostacyclin production 혹은 vWF-platelet

interaction장애 등이 제시되고 있다. uremia정도는 bleeding sx and anemia정도와 비례한

다. 출혈은 보통 투석으로 회복되며 red cell transfusion or erythropoietin치료로 호전된다.

그 외 factor VIII concentrate or DDAVP 또는 둘다 plasma vWF level을 증가시켜

hemostasis를 호전시킬수 있다.

conjugated estrogen도 hemostasis를 호전시켜 장기치료로 사용할수 있다.

II. Vessel wall disorders

1. TTP(thrombotic thrombocytopenic purpura)

TTP는 endothelial injury에 의해 내피세포로부터 vWF와 다른 procoagulant materials이 분비

되는 전격성이고 치명적인 질환이다.

pregnancy, metastatic cancer, mitomycin C, high-dose chemotherapy, HIV infection,

antiplatelet agent ticlopidine과 같은 약물이 원인이 된다. 특징적 소견은 hyaline fibrin

thrombi, thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia, fever, renal failure,

fluctuating levels of consciousness, 심해지는 focal neurologic deficits이다.

vessel wall에 염증소견없이 arterioles, capillary, venule에 hyaline thrombi의 존재가 진단적

이다.

severe Coombs-negative hemolytic anemia with schistocyte or fragmented RBC,

thrombocytopenia 등이 TTP의 임상적 의심을 확실하게 해 준다. 이 병은 SLE로 인한

vasculitis와 구별되어야 한다.

platelet-associated IgG와 complement level은 TTP에서 흔히 정상이다.

acute TTP의 치료는 exchange transfusion or intensive plasmapheresis with FFP infusion

에 초점을 맞춘다. 일시적으로 ultra-HMW vWF를 depolymerize하는 효소가 결핍될수 있다.

비정상적인 형태의 vWF를 제거하고 결핍된 효소를 보충하도록 한다. 전체 사망률은 많이

감소하였고 TTP환자 대부분은 이전의 fatal disorder로부터 회복된다. 회복된 대부분의 환자

는 완전히 회복되어 residual renal or neurologic disease가 남지 않는다. 간혹 chronic,

relapsing form of TTP환자는 maintenance plasmapheresis and plasma infusion을 필요로

하고 소수는 glucocorticoid로 조절되기도 한다.

2. HUS

infancy and early childhood때의 HUS는 TTP와 아주 유사하다. fever, thrombocytopenia,

microangiopathic hemolytic anemia, hypertenion, 다양한 정도의 ARF로 발현한다. 많은

경우에서 발생은 minor febrile or viral illness가 선행한다. E. coli(O157:H7) 감염과 관련있는

것으로 증명되었다. TTP처럼 DIC는 발견되지 않는다. TTP와 반대로 이 질환은 kidney에

국한되어 hyaline thrombi는 afferent arterioles and glomerular pacapillary에서 발견된다.

이 thrombi는 다른 혈관에서는 보이지 않고 uremia와 관련된 것 이외의 neurologic sx은

없다. 증명된 효과적인 치료는 없지만 ARD에 대해서는 투석을 시행하면 initial mortality는

5%정도이다. 10-50%dml 환자가 chronic renal impairment를 가진다.

3. Henoch-Schonlein purpura