Chap 146. Meningococcal infections p927-931

1. 정의 및 원인균

Neisseria meningitidis는 두가지 life-threatening diseases의 원인균이다.

: meningococcal meningitis, fulminant meningococcemia

또한 pneumonia, septic arthritis, pericarditis, urethritis, conjuntivitis를 일으키기도 한다.

대부분은 vaccination으로 예방가능하다.

* Neisseria meningitidis

G(-) aerobic diplococci

다른 neisseriae와는 달리 polysaccharide capsule을 가지고 있다.

사람이 유일한 숙주이며 respiratory secretion으로 전파된다.

nasopharynx or pharynx의 colonization이 invasive disease보다 훨씬 더 흔하다.

2. 역학

meningococcal disease는 산발적, 혹은 institution- or community-basced outbreak 및

대유행으로 전세계적으로 발생한다.

뇌막구균은 capsular polysaccharide의 항원성에 따라 여러 가지 serogroup나눌수 있는데

다섯가지 그룹(A, B, C, Y, and W-135) meningococcal disease의 90%이상을 차지한다.

serogroup A는 20세기 전반부 반세기 대유행의 주 원인이었으며 지금은 sub-Saharan Africa

에 반복적 유행과 관련있다.

serogroup B, C, & Y는 선진국에서 산발적으로 일어나는 유행의 원인이다.

1990년대 미국과 캐나다에서 serogroup B는 sporadic disease의 가장 흔한 원인이었으며,

serogroup C는 outbreaks의 가장 흔한 원인이었다.

3. 병인

URT에 집락한 뇌막구균은 nonciliated mucosal cells을 통해 내부로 들어가서 submucosa

를 통과하여 혈중으로 퍼지게 된다.

건강인에서 meningococcal colonization이 흔하지만, 균의 생존과 전파에 있어 혈중감염이

필수적이지는 않으므로 혈중감염은 드물다. 이처럼 인간에서 질병의 유발은 병원균과 숙주

어느쪽에도 이득이 되지 않는다. 비록 N. meningitidis의 일부균종은 다른 균종보다 더 심각

한 질병을 유발한다고 생각되지만 이런 virulence정도는 antiphagocytic capsular

polysaccharide에 있는 것 같다.

비인두에서 혈중으로 들어간 뇌막구균은 숙주의 방어기전에 대하여 두가지 운명중 하나를

가진다.

i) 증식이 천천히 일어난다면, 세균은 뇌막, 관절, 심막과 같은 국소부위로 전파된다.

ii) 혈액에서 보다 빨리 증식이 일어난다면 국소부위가 감염되기 전에 DIC, shock이

일어난다.

그러므로 혈중 혹은 국소부위중 한곳에서 세균증식과 숙주염증반응이 일어나게 되는데 흔한

곳이 뇌막이다.

1) Fulminant Meningococcemia(Purpura Fulminans)

인간에게서 볼 수 있는 septic shock으로 가장 급속하게 진행하는 치명적인 형태이다.

hemorrhagic skin lesions(petechiae, purpura) 및 DIC의 발현이 다른 대부분의 septic shock

과는 다르다. 뇌막구균세포막에 있는 dominant proinflammatory molecule은 endotoxin or

LOS(lipooligosaccharide)이고, 그 바깥막에는 peptidoglycan이 약하게 붙어있다.

세균은 혈중에서 아주 고농도로 증식할수 있다. fulminant meningococcemia환자의 혈액

에서 발견되는 endotoxin농도는 G(-) bacteria에 의한 bacteremia환자의 혈액에서 볼 수

있는것보다 10배에서 1000배 더 높다.

세균 및 endotoxin-containing blebs은 monocytes, neutrophils, endothelial cells을 자극

하여 cytokines과 다른 distant targets(leukocytes & endothelial cells)을 활성화시키는 매개

물질을 유리토록 한다.

그외에도, 뇌막구균은 혈관내피세포를 뚫는다. 혈관내피세포가 활성화되면, "adhesive for

leukocytes" 뿐만 아니라 procoagulant도 되는 물질들을 생산한다.

fulminant meningococcemia환자는 흔히 proinflammatory mediators와 anti-inflammatory

mediators 양쪽모두 혈중농도가 높다.

* proinflammatory mediators: TNF-α, IL-1, IFN-γ, IL-8

* anti-inflammatory mediators: IL-1 receptor antagonist(IL-1Ra), soluble IL-1 receptors,

soluble TNF receptors, IL-10

meningococcal shock환자의 혈장은 LOS와 같은 자극에 대한 백혈구의 반응이 저하되어

있는데 이는 anti-inflammatory mediators가 더 우세함을 의미한다.

Procoagulant, antifibrinolytic forces는 fulminant meningococcemia환자의 혈중에서 우세

하다(Fig. 146-1). monocytes는 많은양의 tissue factor를 발현한다.

Fibrinopeptide A와 thrombin-antithrombin level이 높은데 이는 active clotting을 반영하고,

반면 antithrombin and fibrinogen levels은 낮다.

응고과정에서 비록 tissue factor-regulated("extrinsic") arm이 더 우세하지만, contact

system(factor XII & XI, prekallikrein, HMWK)또한 활성화된다.

antithrombin, protein C & S의 갑작스런 결핍이 일어날 수 있다. protein C activity와

purpuric skin lesions & mortality사이에 strong negative correlation을 발견할수 있었다.

(protein C activity가 낮을수록 purpura는 크고, 사망률도 높다)

Plasminogen levels은 감소하지만 plasmin-antiplasmin complexes & plasminogen activator

inhibitor 1(PAI-1) level은 매우 높다. PAI-1 levels은 사망위험과 관계있다.

fibrin침착은 tissue factor 및 protein C, S, antithrombin감소를 통한 procoagulant tendency

와 과도한 PAI-1에 의한 antifibrinolytic tendency 둘중 어느것으로도 일어날 수 있다. 혈소판

과 백혈구는 두말할나위없이 microthrombi를 형성하고 vascular injury를 일으킨다. 큰 혈관

의 혈전증은 peripheral necrosis & gangrene을 일으켜 사지절단이 필요할수도 있다.

2) Meningitis

M. meningitidis는 뇌막에 현저한 trophism을 가지고 있다. CNS infection은 cerebral

ventricles에 줄지어 서있는 choroid plexus나 ependyma에서 시작한다. meningococci는

cerebral capillary endothelial cells에 부착하여 subarachnoid space에 들어간다.

심한 local inflammatory response가 지속하는데, 이는 아마도 endotoxin-containing

meningococcal membranes에 의해 유발되는 것 같다. CSF내에서 bacterial growth &

inflammatory response가 일어나는데, 거기서의 endotoxin level(IL-6, TNF-α, IL-1β,

IL-1Ra, and IL-10)은 혈장농도보다 100-1000배 더 높다.

inflammatory response는 subarachnoid space와 인접구조물에 국한된다.

뇌막염으로 발전하는 환자들은 혈중에서 급속히 증식하지 않는 경우이다. meningococcal

meningitis환자의 예후는 fulminant meningococcemia환자보다는 낫다(Tab 146-1).

4. Host defense mechanisms

혈중에서 meningococcal growth를 예방하기 위해서는 bactericidal and opsonic

antibodies, complements & phagocytes가 필요하다(Fig 146-2).

major bactericidal antibodies는 IgM과 IgG이며 이들은 capsular polysaccharide에 결합한다.

다른 surface(subcapsular) antigens에 대한 항체는 cross-serogroup protection을 가진다.

생후 1개월까지의 영아는 모체로부터 받은 IgG Ab에 의해 meningococcal infection으로부터

보호된다. 모체로부터 받은 항체가 감소함에따라 attack rate는 증가하며 3-9개월사이에

최고조에 달한다. 발생율은 nonpathogenic bacteria의 colonization에 의해 protective

antibodies가 유도됨에 따라 감소한다. N. lactamica(어린이에게 흔히 집락하는 균)외에도

몇몇 enteric bacteria가 뇌막구균과 교차반응하는 항원을 가지고 있다.

bactericidal activity 및 충분한 opsonophagocytosis를 위해서는 complement가 필요하다.

late complement components(C5-C9)가 결핍되면 Neisseria를 죽이기위해 필요한

membrane attack complex를 불러모을수 없다. 이런 사람들은 전형적으로

complement-sufficient individuals(노인에서 주로 생기며 uncommon serogroup에 의해

일어나는 경향이 있다)보다 덜 심한 meningococcal disease로 발현한다.

late-complement component deficiency환자의 1/2만이 meningococcal disease를 경험

하지만 일부는 몇가지 episodes를 가지기도 한다. terminal complement components 각각의

결핍은 AR fashion으로 유전된다: 반대로, Properdin deficiency는 X-linked inheritance.

Ag-Ab complex에 의한 complement classic pathway나 LOS or capsular polysaccharide에

의한 alternative pathway의 활성화는 C3b를 생성하고 유지하는데 중요하다(Fig 146-2).

C3b가 없다면 bactericidal lysis도 phagocytosis도 효과적으로 진행될수 없다. C3b가 생성

되면 meningococcal growth가 membrane attack complex에 의해 인식되는데, 그 결과로

bacterial lysis & robust(확고한) phagocytosis가 일어난다.

meningococcal polysaccharide에 대한 대부분의 IgG Ab는 IgG2 isotype이다. IgG2-coated

particles의 phagocytosis에 장애가 있는 phagocytic cell defect(the FcγRIIA R131 allele)는

보다 심각한 meningococcal disease를 일으킨다. 또한 이 allele은

late-complement-component deficiency환자에서 보다 심한 임상경과와 관련있다.

그러므로 효과적인 phagocytosis는 다소 경한 meningococcal disease에 기여한다.

5. 임상발현

1) URT infections

meningococcal meningitis or meningococcemia로 발전하는 많은 환자가 경과중 throat

soreness or 다른 상기도 증상을 보이지만 이 증상이 meningococci 감염때문인지는 확실치

않다.

meningococcal pharyngitis가 진단되는 것은 드물다. N. meningitidis bacteremia를 가진

성인환자는 어린 환자보다 호흡기 증상이 더 분명하다(pneumonia, sinusitis,

tracheobronchitis, conjuntivitis).

2) meningococcemia

meningococcal disease를 가진 대부분의 환자는 meningococcemia와 meningitis 두가지

이다. 이런 상태는 wide clinical spectrum을 가지며 많은 부분들이 서로 겹친다(Tab 146-1).

meningococcal disease환자의 대략 10-30%가 임상적으로 분명한 meningitis없이

meningococcemia만 가진다.

비록 meningococcemia가 간혹 일시적이고 무증상이기도 하지만 대부분은 fever, chill,

nausea, vomiting & myalgia가 동반된다. 전신쇠약이 흔하다. 가장 독특한 특징은 rash이다.

erythematous macules은 빠른속도로 petechial, 심하면 purpuric rash가 된다. 비록 이러한

병변이 trunk & lower extremities에서 발견되지만, 얼굴, 팔, 점막에서도 생길수 있다.

petechiae는 뭉쳐져서 hemorrhagic bullae가 되거나 necrosis & ulcer로 진행되기도 한다.

severe coagulopathy를 가진 환자는 ischemic extremities or digit가 생기기도 하는데, 흔히

normal & ischemic tissue사이에 분명한 경계선이 생긴다.

fulminant meningococcemia를 보이는 많은 환자에서 CSF는 정상이며 CSF culture도 음성

이다.

meningococcemia환자가 meningitis가 없는 것은 poor prognostic sign이다. 이는 meningeal

seeding되어 CSF에 염증을 일으킬만큼 충분한 시간을 갖지 못하고 세균이 빠르게 증식하고

있음을 의미한다. 이런 환자 대부분은 acute-phase response의 증거가 없다(ESR, CRP

정상).

Waterhouse-Friderichsen syndrome은 DIC-induced microthrombosis, hemorrhage, tissue

injury의 전형적인 예이다. 비록 overt adrenal failure는 흔치 않지만, 이런 환자들은 partial

adrenal insufficiency를 가지며 severe stress or cosyntropin stimulation시 normal

hypercortisolemic response를 보일수 없다.

chronic meningococcemia는 episodic fever, rash, arthralgia를 보이며 수주-수개월 지속

하는 드문 증후군이다. 이때 rash는 maculopapular rash이며 간혹 petechial rash일 수도

있다. splenomegaly가 생길수도 있다. 치료하지 않거나 glucocorticoid로 치료하면 chronic

meningococcemia가 meningitis, fulminant meningococcemia로 드물게는 endocarditis로

발전할수 있다.

3) meningitis

meningococcal meningitis환자는 보통 병원에 찾기전 24시간이상 아픈상태를 가진다.

(=24시간 이상 아프고 난후 병원을 찾는다)

common presenting sx으로는 N/V, headache, neck stiffness, lethargy, confusion이 있다.

meningococcal meningitis의 sx & sign은 다른 meningeal pathogens과 구분되지 않는다.

meningococcal meningitis의 많은 환자는 동시에 meningococcemia를 가지고 있다.

그러나 petechial or purpuric skin lesion으로 정확한 진단을 할수 있다.

CSF findings은 purulent meningitis에 합당하다.

: Glu↓, protein↑, neutrophilic leukocytosis, Gram's stain양성

CSF leukocytosis가 동반되지 않을때는 normal recovery에 대한 예후가 불량하다.

4) other manifestations

① arthritis

meningococcal disease환자의 ∼10%에서 arthritis가 생긴다. 첫 수일동안 생기면 이는

direct meningococcal invasion of the joint를 의미한다. arthritis가 경과중 후반부에 시작

하면 immune complex deposition때문인 것으로 생각된다.

primary meningococcal pneumonia는 성인에서 주로 발생하며, 군인들에게서 흔하며,

대부분은 seogroup Y에 의한다.

② meningococcal pericarditis도 간혹 볼수 있는데 endocarditis는 요즘 극히 드물다.

③ primary meningococcal conjuntivitis는 meningococcemia의 합병증으로 생길수 있다.

그러므로 meningococcal conjuntivitis가 진단될때는 systemic therapy가 추천된다.

④ meninogococcal urethritis: oral sex를 하는 사람에서 보고되었다.

6. 진단

i) 임상적 진단

early meningococcal disease와 다른 acute systemic infections을 구분하는 clinical clues

는 거의 없다. 가장 유용한 clinical finding은 petechial or purpuric rash이다(plate IID-44).

그러나 gocococcemia에 의한 petechial lesion, Rocky Mountain spotted fever(IID-45),

hypersensitivity vasculitis(IIE-71), endemic typhus, some virues에 의한 petechial lesions

과 감별해야 한다.

ii) 검사실 진단

N. meningitidis나 항원 or DNA를 체액(blood, CSF, synovial fluid or skin lesions)에서

발견함으로써 확진할수 있다.

Mueller-Hinton or chocolate blood agar(35℃, 5-10% CO2 대기)에서 가장 잘 자란다.

Gram's stain of CSF: ∼85%

latex agglutination test of meningococcal polysaccharides: 다소 덜 민감하다.

PCR: more sensitive, 항생제 사용에 영향을 안받는다.

throat or nasopharyngeal specimens은 Thayer-Martin medium에서 배양해야 한다.

그래야 competing oral flora를 억제할수 있다.

7. 치료

① 항생제

i) 2세대(?) cephalosporin(cefotaxime 2g IV q 8hr or ceftriaxone 1g IV q 12hr)

: 다른 bacteria(S. pneumoniae & H. influenzae)도 cover할수 있다.

ii) penicillin G(4백만 unit IV q 4hr) : acceptable alternative

스페인에서 high-level penicillin resistance보고됨

iii) β-lactam계에 알러지가 있을때는 chloramphenicol 75-100mg/kg q 6hr

: 베트남, 프랑스에서 chloramphenicol-resistant meningococci가 보고됨

meningococcal meningitis에 대해 mild disease의 경우에 2일만에 완치되기도 하지만

대부분의 환자는 적어도 5일이상 치료해야 한다.

성인 뇌막염에서 glucocorticoid tx가 논란이 있지만 많은 전문가들이 항생제 치료를 시작

하기전에 dexamethasone을 투여한다.

fulminant meningococcemia환자는 fluid가 extravascular space로 유출되어 shock, MOF를

경험한다. myocardial depression도 저명하다.

② supportive tx

supportive tx에 대한 무작위 대조연구는 없다.

표준치료는 i) vigorous fluid resuscitation(첫 24시간동안 몇리터 필요)

ii) elective ventilation

iii) pressors(epinephrine or dopamine)

③ 일부저자들은 early hemodialysis or hemofiltration을 추천하기도 한다.

④ 심한 출혈환자나 clotting parameter에 심한 이상을 보이는 환자에서 FFP가 종종 투여

된다.

많은 유럽전문가들은 이런 환자에서 antithrombin 투여를 더 선호한다.

vigorous fluid resuscitation에도 불구하고 shock이 지속되는 fulminant

meningococcemia환자는 glucocorticoid(hydrocortisone 1mg/kg q 6hr)를 투여한다.

⑤ 실험적 약물

i) bactericidal permeability-increasing protein(BPI)

: meningococcal LOS를 중화시키는 bactericidal neutrophil protein

ii) several anticoagulants(activated protein C, antithrombin, tissue factor pathway

inhibitor)

최근의 임상연구에서 recombinant BPI protein은 fulminant meningococcemia를 보이는

소아에서 확실한 사망률의 감소는 없지만 long-term complication을 감소시켰다.

8. 예후

첫 평가당시의 임상양상이 중요하다.

* fatal outcome과 관련되는 인자

: shock, purpuric or ecchymotic rash, 정상 혹은 감소된 WBC, 60세이상, coma

* 역시 mortality증가와 관련된 인자

i) meningitis가 없는 경우

ii) thrombocytopenia

iii) antithrombin or protein C & S ↓

iv) PAI-1↑

v) ESR or CRP↓

반대로, 입원전 항생제 치료를 받은 경우는 일부연구에서 lower mortality를 보인다고 하였다.

9. 예방

1) meningococcal polysaccharide vaccines

: quadrivalent meningococcal polysaccharide vaccine(serogroup A, C, W-135, Y)

성인에서 ∼80-95% 면역효과

3개월 이상된 아이는 serogroup A disease를 예방하기 위해 vaccination할수도 있으나

multiple doses가 필요하다. 그렇게 하지 않으면 2세미만에서는 백신이 효과가 없다.

성인에서 vaccine-induced immunity의 기간은 5년 미만이다.

현재 serogroup B에 대한 vaccine은 없다. 이는 이 polysaccharide가 사람에서 면역유발성

이 거의 없는 sialic acid monopolymer이기 때문이다.

late-complement-component or properdin deficiency외에 sickle cell anemia, asplenia or

splenectomy환자는 quadrivalent vaccine을 맞아야 한다.

군인과 sub-Saharan Africa(건기, 6-12월)의 거주자 혹은 유행지역의 주민도 vaccination이

권유된다.

일반적으로 vaccine은 2세이상에서 투여해야 한다.

실험적인 polysaccharide-protein-conjugate meningococcal vaccines이 장래성이 있어

보인다. : serogroup C conjugate vaccine이 1999년 영국에서 사용승인.

* 다음의 경우에서 late-complement-component deficiency의 screening test를 시행해야

한다.

i) meningococcal disease의 가족력이 있는 환자의 가족

ii) 재발환자

iii) 15세 이상에서 첫 발병한 환자

iv) serogroup A, B, C 이외인 경우

2) Antimicrobial chemoprophylaxis

attack rate: 전세계 인구보다 household contact을 가진 경우 ∼500배 더 높다.

이렇게 close contact을 한 경우 chemoprophylaxis를 받아야 한다.

*용법: rifampin(성인 600mg q 12hr × 4회)

ciprofloxacin(500mg 1회) or ofloxacin(400mg 1회)

ceftriaxone 250mg 1회 IM 또한 효과적

* close contact이라 함은?

i) 같은 집에 사는 가족

ii) day-care-center contact

iii) oral secretion에 직접 노출된 경우

chemoprophylaxis는 인지된 후 가능한 빨리 투여해야 한다.

3) isolation precautions

* CDC 권고사항:

meningococcal disease로 입원환자는 첫 24시간동안 respiratory isolation할 것을

추천한다.

4) outbreak control

organization- or community-basced outbreak의 정의

i) 같은지역에 있으나 close contact하지 않고 사는 사람들에게서 3개월내 3배이상

발생하고

ii) primary disease attack rate가 10만명당 10 case이상 초과되어야 하며

iii) 같은 N. meningitidis strain이어야 한다.

유행이 있을때는 mass vaccination을 고려해야 한다.

mass chemoprophylaxis는 school- or other institution-based outbreak를 control하기 위해

사용된다.

<소아과교과서 참조>

1. 원인균: Neisseria meningitidis는 피막다당질의 항원성에 따라 13가지 혈청군이 있다.

2-5%의 건강한 소아의 비인두에서 발견되며, 혈관을 침범하여 패혈증을 일으키거나

뇌막염 등의 국소감염증을 일으킨다.

원발성 또는 2차적인(SLE, nephrotic syndrome, liver failure등) 보체결핍증이 있는

경우 감염위험이 높다. 주로 산발적으로 발생하지만 유행성으로 발생할수 있다.

2. 증상: 잠재성 혈증으로부터 패혈증, 쇼크 및 사망에 이르기까지 다양한 질병을 일으킨다.

1) 잠재성 혈증: 발열이 있는 소아에서 잠재성 균혈증이 있는 수가 있다.

상기도 또는 위장관증상, 구진성발진이 동반될수 있다.

항생제 치료를 하지 않는 경우, 일부는 저절로 좋아지며, 일부에서는 뇌막염이

발생한다.

2) 급성수막구균혈증(Acute meningococcemia)

인두염, 발열, 근육통, 전신쇠약, 및 두통등의 증상으로 바이러스 질환처럼 보일수 있다.

혈행성전파가 광범위하면, hypotension, DIC, adrenal hemorrhage, renal failure, heart

failure, coma 등을 특징으로 하는 septic shock으로 급속히 진행한다.

수시간 내지 수일내에 홍역모양의 발진, 점상출혈 또는 자반성 피부병변이 잘 나타난다.

일부에서는 뇌막염이 생긴다. pneumonia, pericarditis, arthritis 등이 동반될수 있다.

meningococcus 균에 의한 패혈증 환자에서 부신으로 출혈이 생기고 shock에 빠지는

것을 Waterhouse-Friderichsen syndrome이라고 한다. 전격형에서는 항생제 요법으로

호전되지 않는수가 흔히 있다.

3) 뇌막염 및 뇌염: acute meningococcemia보다 더 흔하다. 큰 소아들 및 성인 뇌막염의

주요 원인균의 하나이다. 뇌전체를 침범하여 뇌염으로 발현할수 있다.

4) 만성수막구균혈증: 소아에서는 드물다.

5) 폐렴, 심내막염, 화농성 심낭염, 화농성 관절염, 안구염, 골수염 등으로 발현할수 있다.

5) 회복기에 면역 복합체에 의한 관절염, 혈관염 등이 올수 있다. 이때의 관절액은 무균성

이다.

3. 진단

혈액, 뇌척수액, 관절액, 피부 및 기타 감염 부위에서 균을 분리함으로써 진단이 가능하다.

뇌막염이 있을때는 CSF study상 poly, protein증가, 당의 감소를 보인다.

그 외, ESR, CRP증가, WBC감소 혹은 증가, thrombocytopenia, proteinuria, hematuria 등의

전신 세균감염의 증거를 보일수 있다.

4. 치료

1) penicillin G 12만-40만단위/kg/day #6 IV

2) penicillin allergy시 chloramphenicol 75-100 mg/kg/day #4 IV

3) 그 외, cefotaxime, ceftriaxone 사용가능

7일간치료

5. 예방

1) 가족이나 유아원내 접촉자: rifampicin(10mg/kg q 12hr) × 2 days

or ceftriaxone or ciporfloxacin도 사용가능

2) 긴밀한 접촉(구강 대 구강소생술, 기관내 삽관, suction 등)을 한 경우가 아니면 의료인들

은 예방요법을 시행할 필요가 없다.

3) penicillin요법으로 환자가 비인두에 수막구균보균자가 되는 것을 막지 못하므로 환자도

퇴원전에 rifampicin을 투여한다.

6. 예후

적절한 항생체 치료를 하더라도 급성수막구균혈증에 의한 사망률이 8-12%에 달하며,

뇌막염의 경우 3%이하이다.