항암제의 분류와 약리작용
1.cytotoxic actineoplastics
1)Ankylating agent
A. Classic alkylators
a.Cyclophosphamide(Cytoxan,CTX)
①적응증 : 백혈병, 임파종, 다발성 골수증, 신경아세포종, 유방암, 자궁암, 폐암 등의 solid tumor와 백
혈병과 같은 혈액암에도 유효.
②약물동력학
-경구흡수율 양호(생체이용률 100%)
-간에서 대사되어 활성형인 4-hydroxycyclophosphamide로 변환되어 항암효과를 나타내며, 대사체
중의 하나인 acrolein이 배설되는 과정에 방광을 자극하여 출혈성 방광염을 유발.
③부작용
-소화기계 : 고용량 투여 6~10 시간 후 오심, 구토, 식욕부진, 설사, 점막염
-심독성 : 60㎎/㎏ 이상 투여시 급성 심근괴사 유발 가능성
-신독성 : 50㎎/㎏ 이상 투여시 SIADH 유발
-호흡기계 : 폐렴, 간질성 폐섬유증
-비뇨기계 : 출혈성 방광염→적절한 수화와 배뇨, 대사체와 결합하여 독성을 예방하는 Mesna를 병용
투여한다.(특히 고용량 요법시)

b.Ifosfamide(Holoxan)
①적응증 : cyclophosphamide와 유사
②약물동력학
- 경구 투여시 흡수율은 좋으나 중추신경계 부작용의 빈발로 주사제로 개발됨.
- 간에서 흡수되어 활성형인 ifosformic mustard 와 acrolein(urotoxic metabolite, hemorrhagic
cystitis)전환됨.
③부작용
- Cyclophosphamide와 부작용과 유사
-비뇨기계 : 출혈성 방광염이 cyclophosphamide 보다 독성이 크므로 용량에 상관없이 적절한 수화
와 배뇨, Mesna 를 투여한다. 일단 발생하면 비가역적이므로 예방이 중요.

B. Platinum complex
a. Cisplatin(CDDP)
①적응증 : 고환암, 폐암, 두경부암, 자궁암
②약물동력학
-단백결합률 : 90% protein binding
-long half-life(up to 3 days)
-renal excretion : 신기능에 따른 용량 조절 필요
③부작용
-소화기계 : 강한 오심, 구토(예방적 진토제 투여 필요)
-조혈계 : 골수 기능 억제
-신독성 : renal tubular necrosis : aggressive hydration, 이뇨제, baseline renal function check
후 신기능에 따라 용량 조절
-이독성 : 축적성, 비가역적인 이명, 청력저하
-전해질 평형이상 : hypokalemia, hypomagnesemia
-신경계 : 말초신경독성
-Anaphylactic like reaction : 안면부종, 기관지 협착, 저혈압

b.Carboplatin
①적응증 : 난소암, 폐암
②약물동력학
-carboplatin 자체는 혈장 단백질과 결합하지 않음.
-renal excretion : 신기능에 따라 용량 조절 필요
-Calvert formula : Dose(㎎) = target AUC * (GFR +25)
Target AUC = 4~6㎎*min/㎖
③부작용
-소화기계 : 오심, 구토
-조혈계 : 용랑제한적 골수 억제(특히 혈소판 감소증)
-신독성 : Cisplatin에 비하여 경미한 독성을 나타내므로 hydration 필요 없음.
-Cisplatin에 비하여 신경독성, 이독성 빈도 낮음.

2)Anti-metabolities : S-phase specific
A. Methotrexate(MTX)
a. 작용기전 : analog of reduced folic acid, dihydrofolate reductase(DHFR) inhibition
dihydrofolate---------------------->THF(tetrahydrofolate)
dihydrofolate reductase
b. 적응증 : 급성 임파구성 백혈병(ALL), choriocarcinoma, 유방암, 두경부암, sarcoma
c. 약물동력학
-단백결합률(50~70%)
-3rd space disposition(pleural effusion ascites)
-신배설 : adequate hydration, urine alkalization, 신기능에 따라 용량조절
d. 투여방법 : PO, IV, IM, IT, intraventricular
e. 부작용
-소화기계 : 점막염, 설사, 오심, 구토
-조혈계 : 골수기능억제
-간독성 : LFT의 가역적 상승
-신독성 : MTX, 7-OH MTX의 침전으로 인한 renal tubular damage
high dose MTX(1g/㎡ 이상) 투여시 hydration, urine alkalization 투여 후 24시간부터
leucovorin(citrovorium factor) rescue, blood level check(48hrs level)

B. Cytosine arabinoside(Ara-C, Cytarabine)
a. 작용기전 : competitive inhibitor of DNA polymerase
b. 적응증 : 급, 만성 골수성 백혈병(AML, CML), meningeal leukemia
c. 약물동력학
-세포 내에서 대사 효소에 의해 활성형인 Ara-C triphosphate(Ara-CTP)로 전환
-half life(7~20 mins) : IV infusion
-경구 흡수 불량, CSF 로 분포
d. 투여방법
-low dose : 20~30㎎ SC, IVP
-conventional dose : 100~200㎎/㎡ or 50㎎
e. 부작용
-소화기계 : 오심, 구토, 설사, 구내염
-조혈계 : 골수 기능 억제
-중추신경계 : IT 투여시 간질 유발, 운동실조, 발열, 발진, 두통, 권태감
-high dose Ara-C toxicity : 가역적 cerebella toxicity (운동실조, 안구진탕증)
가역적 결막염, 각막염, (steroid eyes drop의 예방적 투여), hand-foot syndrome
-Cytarabine syndrome : 발열, 근육통, 골통, 결막염, 흉통, steroid 의 투여로 예방, 치료가능

C. Fluorouracil(5-FU)
a. 작용기전 : inhibitor of thymidylate synthetase - leucovorin 과 병용시 상승 작용
b. 적응증 : 유방암, 췌장암, 직장/대장암, 위암, 자궁암
c. 약물동력학
-경구 흡수는 매우 불규칙적 : 생체 이용률을 높인 pro-drug 제제가 상품화됨.
-효소에 의하여 활성형인 5-fluorouridin-triphosphate(5-FUTP)로 전환되어 DNA 합성억제.
5-fluorodeoxyuridine monophosphate(5-FdUMP)는 RNA 기능장애 유도
d. 부작용
-소화기계 : 점막염(구내염, 설사)
-조혈계 : 골수기능 억제
-심혈관계 : 흉통, 호흡곤란, 부정맥, 심부전, 저혈압
-신경계 : hand-foot syndrome(저용량, 연속 주입시), B6(pyridoxine)의 투여로 경감가능

3)Antitumor Antibiotics
A. Anthracyclines
a. Doxorubicin
①작용기전 : intercalation by sliding the planar ring structure between the nucleotide pair of
the DNA helix→distorting the shape, leading to a partial unwinding
②적응증 : 급성 백혈병, sarcoma, 임파종, 유방암
③약물동력학 : 대부분 담즙으로 배설되어 간기능에 따라 용량 조절 필요
④부작용
-소화기계 : 오심, 구토, 점막염
-조혈계 : 골수기능억제
-순환기계 : 축적성 심독성(울혈성 심부전), 축적량 제한, dexrazoxane
-피부 : 탈모, extravasation시 세포괴사(vesicant), radiation recall
-비뇨생식계 : red urine
-안면홍조 : histamine 유리

B. Other Antitumor Antibiotics
a. Bleomycin
①작용기전 : oxygen-free radical 생성과 intercalation
②적응증 : 평편상피암, 고환암, 임파종, pleurodesis
③약물동력학
-거의 단백결합 하지 않으며, CSF에 분포하지 않음
-Bleomycin hydrolase에 의하여 가수 분해되어 비활성화
④부작용
-소화기계 : 오심, 구토, 점막염
-조혈계 : 심각한 골수기능 억제는 드뭄
-호흡기계 : 간질성 폐섬유화(축적량 : 300U/㎡)
-피부 : 색소침착, 홍반, 궤양
-Anaphylactoid reaction : 임파종 환자에서 주로 발형, 투여 1,2일에 1~2U의 test dose를 투여
-기타 : 발열(투여 후 4~12시간에 발현), 오한, 근육통, Raynaud 현상

b. Dactinomycin(Actinomycin D)
①적응증 : choriocarcinoma, Wilm's tumor, rhabdomyosarcoma, 고환암
②부작용
-소화기계 : 오심, 구토, 식욕부진, 점막염
-조혈계 : 골수기능 억제, 재생 불량성 빈혈
-기타 : 탈모, 발적, 부종, 일출시 괴사
-방사선 치료 증강 작용 : 방사선 치료와 병용시 피부 발적, 수포

c. Mitomycin(Mitomycin C)
①적응증 : 위암, 췌장암, 유방암
②약물 동력학
-간과 조직에서 신속히 대사
③부작용
-소화기계 : 지연성 오심, 구토, 식욕부진
-조혈계 : 지연성 골수기능 억제(축적성, 지속성 혈소판 감소증)
-순환기계 : anthracycline 계 항암제와 병용시 빈도 증가
-Hemolytic uremic syndrome : 발열, 신장애, 빈혈
-피부 : extravasation시 조직괴사, 혈관염, 혈관자극, radiation recall

4)Plant alkaloids
A. Vinca Alkaloids
a. Vincristine(Oncovin, VCR)
①적응증 : ALL, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, Hodgkin's disease, 임파종
②약물동력학
-BBB 통과는 소량이며 치료 농도에서는 CSF에 도달하지 않음
-주로 간에서 대사되어 분변으로 배설
③부작용
-소화기계 : 변비, 설사, 구토, 장폐색
-조혈계 : 골수기능 억제(드물)
-신경계 : 말초신경독성(foot drop), 자율신경계 독성 주당 용량을 2㎎으로 제한
-내분비계 : SIADH

b. Pacilitaxel(Taxol)
①작용기전 : microtubule polymerization promotor→late G2 or M phase blockade
②적응증 : 전이성 자궁암, 유방암, 폐암, 위암
③약물동력학
-CSF에 분포하지 않음
-주로 간대사 되어 담즙 배설
④투여 방법 : non-PVC container(glass bottle), IV administration set(non-PVC set)
⑤부작용
-소화기계 : 오심, 구토
-조혈계 : 골수기능억제
-말초신경독성 : 감각이상
-심장독성 : 저혈압, 서맥(EKG monitoring)
-과민반응 : steroid, H1, H2 blocker로 전처치
-기타 : 근육통, 관절통

c. Docetaxel(Taxotere)
①작용기전 : microtubule polymerization promotor →late G2 or M phase blockade
②적응증 : 폐암, 유방암, 자궁암, 위암
③투여방법 : USA - non-PVC container(glass bottle) & IV administration set
④부작용
-소화기계 : 오심, 구토, 설사
-조혈계 : 골수 기능 저하
-신경계 : 경미하고 가역적인 감각 이상
-심혈관계 : paclitaxel에서 나타나는 부정맥은 나타나지 않고 fluid retention(말초부종, 흉막유출, 복
수, 체중증가의 부작용, dexamethasone의 병용 투여로 예방가능)

B. Epidopodophylotoxins : cell cycle-phase specific G2 & M phase inhibitor of mitosis
a. Etoposide (VP-16, Vepesid)
①적응증 : 고환암, 폐암, 백혈병
②약물동력학
-생체 이용률 50%
-단백결합률이 90~95%로 CSF로 잘 이행하지 않음
-간에서 P450 3A4 효소에 의하여 산화되며 불활성화
③부작용
-소화기계 : 오심, 구토, 구내염
-조혈계 : 골수기능 억제
-과민반응 : infusion time related hypotension 30분 이상 infusion
-피부 : 가역적 탈모, 색소침착, 자반증, Stevens-Johnson syndrome
-기타 : 드물게 말초 신경통

5)Topoisomerase I inhibitor
A. Topotecan
a. 적응증 : 자궁암, 소세포암
b. 부작용
-소화기계 : 오심, 구토, 설사, 변비
-조혈계 : 골수기능 억제(심한 호중구 감소증)
-신경계 : 두통, 감각이상
-기타 : flu-like symptoms, fever

<< 항암제의 독성 >>

심한 전신 쇠약, 고령, 영양결핍, 혹은 종양 혹은 전이종양에 의한 direct organ involvement등은 항암제치료시 예측못한 심한 부작용을 초래할 수있음.
또한 Idiosyncratic drug reactions에 의해서도 심각하고, 예측치 못한 결과가 초래.
따라서 항암치료 받는 환자들은 주의 깊게 관찰 되어야함.

1. Hematologic toxicity
* acute granulocytopenia
- 발생: 골수억제 항암제 투여후 6-12일에 발생됨.
- 회복 : 투여후 21-24일 내.
Granulocytopenia : 500/mm3미만의 absolute granulocyte가 5일 이상 지속되면 급속히 진행되는 fatal sepsis의 높은 위험성에 노출됨. 따라서 febril cancer and granulocytopenia환자에게는 예방적인 광범위 항생제를 투여함으로써 생명이 위험한 감염발생을 의미있게 줄일 수있음. Granulocytopenia 환자들은 체온을 4시간마다 측정하고 감염의 증거가 있나 자주 살펴야함.
최근 이용되는 G-CSF 와 GM-CSF같은 hematopoietic growth factors는 어떤 환자에서는 granulocytopenia의 기간을 단축시켜주나, 혈소판감소에는 이득이 없음.

* Thrombocytopenia
혈소판 억제는 granulocytopenia보다 4-5일 후에 발생하여 WBC가 정상화 된후에 회복됨.
Thrombocytopenia : 혈소판 수치가 20000/mm3미만인 환자는 자연출혈의 위험성이 높음(gastrointestinal or acute intracranial hemorrhage)
->routine하게 6-10pint의 혈소판수혈을 시행해줌으로써 자연출혈의 위험성을 의미있게 감소시킬 수있으며, 지속적인 혈소판 감소가 예견되는 상황이라면 2-3일 간격으로 반복수혈을 해주는 것이 적응됨.
->만약 혈소판 수치가 50000/mm3초과하면 대개 혈소판 수혈은 필요치 않으나 만약 출혈이 있거나, 수술적 시술전에 peptic ulcer가 있을 시는 혈소판 수혈이 적응됨. 혈소판 수혈후 1시간 후에 측정한 수치가 적절하게 증가되어야하며 만약 증가하지 않으면 이는 random dornor platelets에 감작되어있었음을 의미하며 이경우 환자는 single-donor human leukocyte antigen(HLA) matched platelets을 수혈해야함.

2. Gastroinstinal toxicity
장점막 세포에 대한 직접적인 영향에 의해 mucositis 야기.
만약 granulcytopenia가 동반되면 손상된 점막을 통해 감염되어 bacteria or fungi가 혈액내로 들어갈 수있게 됨. Mucositis는 종종 myelosuppression보다 약 3-5일 일찍 발생.

- Mouth and pharynx의 점막 손상에 의한 병변: candidiasis or HSV infection과 구별이 힘들며,또한 Drug toxicity에 의한 esophagitis는 radiation esophagitis 나 bacteria, fungi, HSV등에 의한 감염과 혼동. 모든 경우에서 증상은 dysphagia and retrosternal burning pain.

- Oral candidiasis : oral chlortrimazole (10mg 하루 5회)에 반응,
- esophageal or severe oral candidiasis : IV amphotericin B(0.5mg/kg/day, 7일간)사용에 대개 반응 .
- Mucocutaneous HSV infection: IV acyclovir(750mg/m2/day)를 사용.
- 상부위장관 염증에 의한 통증이 있을 시의 대증요법: warm saline mouth rinses and topical anesthesia, IV fluid or hyperalimentation을 포함.
- 하부 위장관에생긴 mucositis : diarrhea가 있음,
심각한 합병증: 장천공, 출혈, 괴사성 장염(NEC)등.
NEC가 granulcytopenia환자에게서 생기면 생명이 위험
NEC의 선행요인: 광범위항생제의 사용. (clindamycin, 혐기성 세균인 Clostridium difficile에 의해 야기)
증상 : watery or bloody diarrhea, abdominal pain, sore throat, nausea, vomiting, fever등.
압통과 반사통이 동반.
치료 : 경구 혹은 정맥 vancomycin 125mg을 하루 4번씩 10-14일간.

3. Immunosuppression :
대부분의 항암제는 celluar and humoral immunity를 어는 정도는 억제.
하지만 acute immunosuppressive side effect는 치료가 끝난후까지 지속되지 않음.
연구에 의하면 치료동안에는 host defenses가 상당량 감소하나 치료가 완전히 끝난 후 2-3일에 완전 혹은 거의 완전히 회복되었음.

4. Dermatologic reaction

* 만성적인 괴양성 괴사:Doxorubicin 과 actinomycin D의 혈관밖유출시.
치료 : IV line을 제거
corticosterioids를 국소 주사
얼음주머니를 하루 4번씩 3일 동안 사용
유출된 사지를 들어 올림
* Allopecia : 항암제 사용의 가장 흔한 부작용
환자들에게 major emotional consequence를 줌
심한 hair loss와 연관되는 흔한 약제는 paclitaxel and cyclophosphamide이나 흔하게 사용되어지는 대개의 약제들이 어는 정도는 alopecia를 야기함.
가역적이어서 항암제 치료가 끝나면 회복되는데 일반적으로 치료가 끝난 후 10일에서 수주일내에 hair regrwoth가 시작됨.
Alopecia를 감소시키기 위한 cold caps가 다양한 효과를 보이면서 사용.

* Generalized allergic skin reactions: skin pigmentation(bleomycin), photosensitivity reactions , transverse banding or nail loss, folliculitis(actinomycin D, methotrexate), radiation recall reactions(doxorubicin)등.

5. Hepatic toxicity : 항암제 사용에 의해 transaminase, alkaline phosphatase, bilirubin levels의 modest elevation이 있을 수있으나 치료후에는 대개 완전 회복.
Methotrexate를 장기간 사용하면 hepatic fibrosis가 야기되어 간경화로 진행가능.
간경화 혹은 항암제에 의한 간염이 발생하면 유발 약제를 끊고 간염 및 간경화에 준한 치료를 해야함.

6. Pulmonary Complications
lung metastasis, pulmonary emboli, radiation pneumonitis, tumor-induced neuromuscular dysfunction, pneumonia등에 의함.
* Interstitial pneumonitis with pulmonary fibrosis: bleomycin, alkylating agents, nitrosourea등에 의해 유발. 다른 infectious agents, virus, cancer spread에 의한 interstitial pneumonitis와 감별이 쉽지 않음.
치료: 해당약제를 끊고 보존적 치료.

7. Cardiac toxicity
심근은 주로 nondividing cells로 이루어져 있기는 하지만 doxorubicin같은 anthracycline antibiotic class에 의해 severe cardiomyopathy가 생김.
cardia toxicity risk는 doxorubicin의 total cumulative dose에 따라 증가
따라서 총 500mg/m2의 cumulative dose가 maximal tolerable dose로 여겨진다.
급성 부정맥: anthracyclines and pacclitaxel 에의해.
대개는 치료후 수일이내에 사라짐. 이러한 부정맥은 total drug dose와는 무관. Anthracyline cardiac toxicity는 radittion에 의해 강화됩
Anthracyclins에 의해 야기된 cardiomyopathy의 내과적 치료는 보존적이나 그 결과는 일반적으로 만족스럽지 못함.
Congestive heart failure: 임상증상이 나타나기 전에 radionuclide cardiac scintigraphy시행하여 cardiac compromise를 조기에 detect하는 것이 중요.

8. Genitourinary toxicity

Cisplatin : renal tubular toxicity associated with azotemia and magnesium wasting



Methotrexate : renal tubules에 침전되어 oliguric renal failure를 야기.
예방: high urin volume을 유지하고, urin alkalization을 유지.

Metabolites of cyclophosphamide : 방광점막을 자극하여 특히 고용량이거나 장기간 사용시 chonic hemorrhagic cystitis를 야기.
이러한 complication을 감소시키기 위해서는 vigorous hydration and diuresis가 필요.

Drug related genitourinary toxicity의 치료
- Nephrotoxic drugs를 끊고 glomerular filtration을 증가시키기 위한 volume expansion을 시행
- hyperuricemia 와 hypomagnesemia같은 대사이상을 교정.
만약oliguria가 생기거나 내과적치료가 신장기능회복에 실패했을 경우는 단기간의 복막투석이나 혈액투석이 필요.
- Liter당 100-150mEq of sodium bicarbonate를 함유하는 수액을 하루 3 liter투입해줌으로써 urinary PH를 7이상으로 유지.

Methotrexate: poorly dialyzed되기 때문에 leucovorin rescue therapy가 행해지지 않으면 toxic level이 오랫동안 지속될 수있음.
N-acetylcysteine or mesna : 고용량의 cyclophosphamide or iphosphamide사용시 같이 사용해 줌으로써 toxic metabolite인 acrolein을 inactivating시킴으로써 bladder toxicity를 예방.
보존적 치료에 반응하지 않는 persistent hemorrhagic cystitis: v-aminocaproic acid로 치료가능

9. Nerotoxicity
많은 항암제가 central or peripheral neurotoxicity와 연관되나 대개는 mild하나 종종 severe
* Cisplatin : ototoxicity, peripheral neuropathy, rarely retrobulbar neuritis and blindness등을 발 생. 고용량에서는 progressive and somewhat delayed peripheral neuropathy가 생기는데 sensory impairment and loss of proprioception을 야기하나 반면에 motor strength는 일반적으로 유지됨.
* Paclitaxel : peripheral neuropathy를 또한 야기할 수있기 때문에 cisplatin과 같이 사용될 때는 독성이 강화 될 수 있음.
* 5-FU : 드물게 acute cerebellar toxicity를 보이는데 이는 neurotoxic metabolite인 fluorocitrate와 연관.
* Hexamethylmelamine : peripheral neuropathy and encephalopathy와 연관된다는 보고 있음.

10. Vascular and hypersensitivity reactions
종종 anaphylaxix형태로 hyper sensitivity reactions이 생기는데 드물게는 cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin, intravenous melphalan,high dose methotrexate같은 약제의 사용에 의할 수있음.
Bleomycin : marked fever reaction, anaphylaxis, Raynaude's phenomenon, chronic scleroderma-like reaction등과 연관될수있음.
Paclitaxel : cremophor vehicle에 대한 hypersensitivity에 의해 야기된다고 믿어지는데 ,이러한 반응은 IV Dexamethasone 20mg, diphenhydramine 50mg, cimetidine 300mg을 paclitaxel사용 30분 전에 주입함으로써 개선할 수있음.

11. Second malignancies
Alkylating agent(특히 mephalan): 1년이상 mephalan으로 치료받은 환자의 7년 cumulative risk of AML은 9.6%임. Hodgkin's lymphoma환자에서 항암치료와 방사선 치료를 병용한 경우 acute leukemia and solid tumor의 risk가 증가함.

* High risk 연관.
- extensive radiation therapy plus combination chemotherapy
- prolonged alkylating agent therapy ( 1년이상 )
- prolonged maintenance therapy
- age at initial treatment older than 40years

12. Gonadal dysfunction
특히 aklylating agents는 azoospermia and amenorrhea를 야기.
Amenorrhea and ovarian failure는 증가된 FSH and LH 및 감소된 E2 level에 동반.
종종 이러한 호르몬 변화는 무월경이 생기기 전에 발생할 수있음.
Antimetabolites, vinca alkaloids, antitumor antibiotics같은 약제를 단기간에 intensive하게 사용하는 것에 의해서는 생식기관 손상이 흔치 않아서 치료후에는 생식능을 회복.
Chemotherapy in pregnancy : first trimester동안에 사용되면 congenital anomalies risk가 가장 높은데, 특히 antimetabolites(methotrexate) 와 alkylating agents가 가장 심함 . Second trimester or third trimester에 사용되면 fetal anomalies증가와 연관되지 않음.

13. Metabolic abnormalities
Lung small cell ca에 의해 부적절한 antiduretic hormone(ADH)가 분비되는데, 또한 Vinca alkaloid chemotherapy에 의해 생길 수 있음.
- 특징: hyponatremia, high urine osmolarity, high urinar sodium value등.
- 증상은 altered mental status, confusion, lethargy, seizure, coma등,
hyponatremia발생 속도에 의함.
- 진단은 hyponatremia보이면서 urine에서가 plasma보다 더 hypertonic하며, hypothyroidism 이나 adrenal insufficiency가 배제된 경우에 내릴 수있음.
* Tumor lysis syndrome : intracellular ions and uric acid를 방출함으로써 생명에 위협을 줄 수 있는 hyperkalemia, hyperphosphatemia, hypocalcemia, hyperuricemia등이 생길 수있다. Hyperuricemia와 연관되는 renal failure는 심각해질 수 있음 .
- tumor lysis syndrome을 예방
- High urine output을 유지
- High urein PH (above 7)유지
- allopurinol같은 xanthine oxidase inhibitor를 예방적으로 사용