Amenorrhea (Work Up and Management)

AMENORRHEA (Speroff)

I. Diagnosis
1. 2차 성징 없이 14세까지 월경 없는 경우
2. 무조건 16세까지 월경 없는 경우
3. 평소의 3주기 이상, 6개월 이상 월경 없는 경우

II. Work Up


STEP 1 : TSH, PRL, P-challenge
1) TSH 증가: Hypothyroidism, thyroxine replacement 하면 즉시 생리주기 회복
2) PRL: Discussed later
3) P-challenge ( XPROG 200mg IM, Micronized P 300mg po, MPA 10mg for 5 days )
P-WDB (+) : Minimal ovarian function 있고, outflow tract intact 하다는 얘기
PRL, TSH 정상이면 더 이상 W/U 필요 없이 “Anovulation” 진단
치료: MPA 10mg X 10days a month
Low dose O.C. 3W 1W
P-WDB (-) : E 가 충분하면서도 없는 경우는 rare condition, d/t decidualization
a. High androgen levels, e.g. PCOS의 anovulation
b. High progesterone level ass with specific adrenal enz. def.

STEP 2 : E-P challenge
1) P-WDB 없는 경우
2) CEE 1.25mg (or E2 2mg) 21days + MPA 10mg last 5 days
3) WDB 없으면 “end organ disease (Compartment I)”

STEP 3 : FSH/LH (E2/P4)
FSH LH
Normal adult 5~20 IU/L (mid cycle peak-2배) 5~20 IU (mid cycle peak-3배)
Hypogonadotropic < 5 < 5
Hypergonadotropic > 20 (30) > 40
1) Step 2 이후라면 E-P의 영향 배제하기 위해 2주 지난 후에 검사해야…
2) 높은 경우 2주 후에도 생리 안하면 비정상임.
(midcycle surge로 인해 높은 거라면 2주후에 생리를 하게 되니까…)
3) 높은 경우 수개월 후 재검사할 것! (transient state 배제하기 위해)
4) FSH & LH ↓ (Hypogonadotropic): Prepubertal, H-P dysfunction
5) FSH & LH ↑ (Hypergonadotropic): PostMP, castrate or ovarian failure

High Gonadotropins with ovaries that contain follicles
1) Gonadotropin secreting tumors (e.g. lung cancer)
2) Gonadotropin gene mutation: 둘 중 하나는 높고, 하나는 낮다.
Homozygous ? amenorrhea, heterozygous ? infertility
3) Gonadotropin-secreting pituitary adenoma
: 대부분 무증상, 크면 H/A or visual disturbance
4) Decrease in inhibin (e.g. PeriMP)
5) Resistant or insensitive ovary syndrome
: Gonadotropin receptor absence or deficiency or posreceptor-signaling defect
Laparotomy & full thickness Bx of ovary만이 유일한 진단 방법
그러나 gonadotropin을 대량 외부 주입해도 임신이 되지 않으므로 정확한 진단이
반드시 요구되는 것은 아님.
6) Autoimmune disease
: Abnormal thyroid fx (POF인 경우 반드시 TFT(Ab 포함) check 할 것!)
Hypoparathyroidism, adrenal insufficiency, thyroiditis, moniliasis,
Myasthenia gravis, ITP, RA, vitiligo, autoimmune hemolytic anemia
7) Galactosemia
8) 17-hydroxylase deficiency (P450c17) - Sex steroid 생성 안됨
: 이차 성징 (-), hypertension, hypokalemia, high progesterone
9) Aromatase deficiency
: Hypergonadotropic amenorrhea, 사춘기 성장 (-)

Need for chromosome evaluation
1) 30세 이전에 ovarian failure 있으면서 ↑ gonodotropin → X study 해야 함.
: Y chromosome 있으면 gonadectomy 해야 하므로… (cancer 가능성.)
2) 30세 이후는 premature MP로 본다. (gonadal tumor 가능성 거의 없음)
3) Mosaicism(XX/XO)
: Premature MP 오기 전 정상적 사춘기, 생리 및 임신도 가능하다.
치료는 같지만 familial planning 하는데 도움된다.
160cm 이하 (60 inch) 의 사춘기 또는 젊은 여성에서 x-study 하길 고려…

Premature ovarian failure (POF)
1) Repeatedly elevated gonadotropin level
2) 2ndary amenorrhea, spontaneous recovery 되기도 한다. (rare)
또는 estrogen Tx 후 좋아지기도 함. (d/t activation of receptor formation?)
Future pregnancy 거의 불가능. 그러나 매우 드물게 될 수도 있음을 설명해야…
3) Autoimmune disease 인 경우 있다. Ovarian Ab (+) 그러나 검사가 꼭 필요하진 않음.

Normal Gonadotropins
1) Hypoestrogenic state (WDB(-)) with normal FSH & LH
: Qualitatively altered & biologically active molecule 의 hormone
2) “ C/W pituitary-CNS failure ” ? Most common clinical situation

Low Gonadotropins
→ DDx Pituitary (Compartment III) or CNS-hypothalamic (Compartment IV)
1) Imaging sella turcica
① MRI with gadolinium > Thin section coronal CT with enhancement
② Combining PRL > 100 ng/mL or abnormal coned down view of sella turcica
Visual problem and/or H/A
⇒ CT or MRI 할 것!
③ PRL < 100 ng/mL with normal coned-down view
⇒ Observation: Annual PRL & periodic coned-down view
⇒ Dopamine: 임신을 원하거나, 유즙 분비가 불편할 정도로 있는 경우 사용.
⇒ Pituitary microadenoma “Need not to know”
이유: 매우 흔하다. 임신 중 자라는 경우가 매우 드물다. Macro 되는 경우
거의 없다. 수술 후 재발 잘 한다. 자연경과가 dopamine 치료에 의해
변하지 않는다. HRT나 O.C.의 Cix가 아니다.
2) Hypogonadotropic hypogonadism and normal cone-down view, no galactorrhea
: Hypothalamic amenorrhea (suppression of pulsatile GnRH secretion)

Compartment I : Disorders of Outflow Tract or Uterus
1. Ashermans’s syndrome (Destruction of EM)
1) Cause: Overzealous postpartum curettage → Intrauterine scarification
C/S, myomectomy, metroplasty, Tb, schistosomiasis, IUD-related infection
2) Dx: HSG (multiple synechiae)
3) Sx: Amenorrhea, miscarriage, dysmenorrhea, hypomenorrhea, infertility
Hematometra가 반드시 동반되는 건 아님.
4) Tx: D&C or Hysteroscopic lysis
→ ① IUD or Foley (3cc inflated) for 7 days, ② PG inhibitor for pain,
③ ESTC 2.5 mg #1~#21 + MPA 10 mg #15~#21 (2 cycles)

2. Mullerian Anomalies
1) Primary amenorrhea: imperforate hymen, obliteration of vaginal orifice
absent cervix or entire uterus
2) Painful distension of hematocolpos, hematometra or hemoperitoneum
3) Incision and drain from below at the points of closure, surgical Tx.
4) Dx: MRI

3. Mullerian Agenesis
1) MRKH syndrome (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome)
: Lack of mullerian development → 10 amenorrhea & no apparent vagina
2) Absence or hypoplasia of the internal vagina, usually absence of uterus & salpinx
3) Ovary: normal (not mullerian structure)
4) Growth and development: normal
5) 1/3 urinary tract abnormalities
: ectopic kidney, renal agenesis, horseshoe kidney, abnormal collecting ducts
6) >12% skeletal anomalies: Spine (mc), absent digits, syndactyly
7) Surgical construction of artificial vagina or progressive dilatation

4. Androgen Insensitivity (Testicular Feminization)
1) Complete androgen insensitivity, Male pseudohermaphrodite
2) Blind vaginal pouch, absent uterus
3) 3rd mc 10 amenorrhea (1st ? gonadal dysgenesis, 2nd ? mullerian agenesis)
4) Partially descended testes 때문에 inguinal hernia(50%) 되어서 발견되곤 한다.
5) Growth and development: normal
6) Breast: although large, abnormal
(actual glandular tissue not abundunt, small nipple, pale areolae)
7) Eunuchoidal tendency: long arms, big hands, big feet
8) Gonadectomy를 puberty 후에 시행해도 된다. (16~18세), 유일한 예외!~
- Androgen에 저항성이 있으며 tumor가 puberty 이후에 생기므로…
- 다른 Y-chromosome 가지고있는 환자는 진단되자마자 gonadectomy 시행해야…
(Virilization & early tumor formation 때문에 바로 수술)
9) 이전에는 환자 모르게 했으나, 지금은 알려주도록… 자신에 대한 완전한 이해 필요!

Difference between Mullerian Agenesis and Testicular Feminization
Mullerian Agenesis Testicular Feminization
Karyotype 46, XX 46, XY
Heredity Not known Maternal XR, 25% risk of affected children, 25% risk of cancer
Sexual hair Normal female Absent to sparse
Testosterone Normal female Normal to slightly elevated male
Other anomalies Frequent Rare
Gonadal neoplasia Normal incidence 5% incidence of maligant tumors
Compartment II : Disorders of the Ovary
- Gonadal dysgenesis: 30~40% of 10 amenorrhea
“Absent ovarian function & quantitative alteration in the sex chromosome”
- Pure gonadal dysgenesis: bilat. Streak gonads, regardless of karyotye
- Mixed gonadal dysgenesis: testicular tissue on one side, streak gonad on the other
- Perrault syndrome: gonadal dysgenesis, normal karyotype, neurosensory deafness

1. Turner syndrome (45,X)
1) 50% of gonadal dysgenesis
2) Hypergonadotropic hypoestrogenic amenorrhea
3) Lack of ovarian follicle, no gonadal sex hormone development

2. Mosaicism (e.g., 45,X/46,XX)
1) Functional cortical tissue can be found, variety of response
2) Menses & reproduction 가능한 경우도...
3) 정상적으로 보이지만 키가 작다. 160cm 이하면 X-study 할 것!

3. XY gonadal dysgenesis
1) Swyer’s syndrome
: Female, XY karyotype, palpable mullerian system, normal female testosterone
lack of sexual development
2) 진단 즉시 gonadectomy 해야!

4. Gonadal Agenesis
1) No complicated clinical problems
2) Viral and metabolic influences in early gestation or undiscovered genetic mutation
3) Hypergonadotropic hypogonadism
4) Surgical removal of the gonadal streaks is necessary

5. The resistant ovary syndrome
1) Rare, amenorrhea, normal growth & development, hypergonadotropins,
unstimulated ovarian follicles, no evidence of autoimmune disease
2) Laparotomy로 ovarian Bx. 해야 진단 가능, 그러나 의심된다고 모두 수술할 필요(-)
(이유: 워낙 드물다. 임신 거의 안된다.) Ovum donation 해야 함!


6. Premature ovarian failure (POF)
1) 1%, 40세 이전
2) Unknown in most cases
3) Follicle disappearance이 증가하는 유전적 질환으로 환자에게 설명하는 것이 좋다.
4) Sex chromosome의 구조적 이상: 45,X(mc) → 47,XXY → mosaicism
5) Autoimmune ds, infection (e.g., mumps oophoritis), chemotherapy or radiation
6) Tx: HRT, O.C.(임신 원치 않을 때), 임신 원하면 ovum donation
7) Radiation
① 방사선 치료 2주 후면 sex steroid ↓, gonadotropin ↑, 뒤늦게 발생하는 경우도…
② 몇 년 후에 resumption 하는 경우도 있다.
③ Congenital anomaly risk 증가(-)
④ Pelvis 밖의 radiation인 경우는 관계 없다.
⑤ 60rad ? no effect, 150rad ? 40세 이상 위험, 800rad ? 100%
8) Chemotherapy
① Alkylating agent: very toxic, 치료시작시 연령과 required dose와 반비례
② Cyclophosphamide, methotrexate, 5-FU: 2/3에서 POF
③ 생리와 임신이 되돌아오는 경우도 있지만, 예측할 수 있는 방법이 없다.
④ 뒤늦게 POF 오는 경우도…
9) GnRH agonist (원숭이)
① RT ? protective 효과 (-), Cytoxan ? protective 효과 (+)

Compartment III : Disorders of the Anterior Pituitary
1. Pituitary tumor
1) 악성은 거의 없다.
2) Optic chiasm 누르면 bitemporal hemianopsia
작은 경우에는 blurring of vision & visual field defects
3) Acromegaly: GH 측정 (oGTT중), IGF-1 측정
: Acromegaly에서도 처음에는 ↑PRL & amenorrhea있으므로 macroadenoma 있는
모든 경우에서 IGF-1 측정
4) 2 most common tumors
: PRL-secreting adenomas, nonfunctioning tumors

2. Others: Cysts, Tbc, sarcoidosis, fat deposits, lymphocytic hypophysitis,
ICA aneurysms, aqueduct of Sylvius obstruction, Sheehan’s syndromes,
Laurence-Moon-Biedle syndromes, Prader-Willi syndromes

3. Nonfunctioning Adenoma의 치료
1) Microadenoma, Asx : No Tx and F/U
2) Macroadenoma, Sx(+) : Surgery(TSA) → prn> RT (4,500 rad) or dopamine agonist,
somatostatin analogue(octreotide)

4. Pituitary Prolactin-Secreting Adenoma
1) m/c pituitary tumor (50%)
2) 1/3 of women → hyperPRL,
1/3 of hyperPRL → galactorrhea
1/3 of galactorrhea → normal mens
1/3 of secondary amenorrhea → pituitary adenoma
galactorrhea + secondary amenorrhea → 1/2 will abnormal sella turcica
3) ↑ PRL → pulastile secretion of GnRH 억제 → amenorrhea (opioid activity 증가에 의해)

5. Treatment of Prolactin-Secreting Adenoma
A. Surgery (TSA)
1) Immediate resolution of hyperPRL
2) Resumption of cyclic menses 30% of macroadenoma, 70% of microadenoma
3) S/E : panhypopituitarism, CSF leaks, meningitis, DI, mortality < 1%
4) Best result PRL 150~500 mg/mL, 높을수록 완치율 감소
5) Cure rate : 50% (micro, macro 모두)
6) 완치율이 낮은 것 이외에도 재발을 하거나 persistent 하다는 게 문제.
B. Radiation
1) Less satisfactory results, response is very slow (수년 걸림)
2) Reserved as adjunctive Tx
C. Dopamine agonist
1) Bromocriptine (BROC 1T 2.5mg Bromidineⓡ 환인, Parlodelⓡ 노바티스)
- Lysersic acid derivative with a bromine substitute at position 2
- Available as the methane-sulfonate (mesylate)
- Inhibition of pituitary prolactin secretion (dopamine receptor binding 통해)
- GI absorption 28% 밖에 → 94% first pass effect → 90% biliary excretion
- Parkinson’s disease 용량의 1/10에서 사용
- Long acting form : IM 50~75 mg/month, Slow release form: PO 5~15 mg/d
- S/E : nausea, HA, faintness(orthostatic hypotension), hallucination, dizziness,
fatigue, nasal congestion, vomiting, abdominal cramp

- S/E 줄이기 위한 방법: PO start 2.5 mg at bedtime with milk & snack,
1주 후 하루 두 번으로 증량 (아침 또는 점심 추가)
Intolerance 있으면 반으로 잘라서 복용
- Vaginal suppository 2.5 mg at bedtime
- 임신 원하는 사람에게서 복용 방법 두 가지
① 2.5 mg q 12hrs until pregnancy
② 2.5 mg q 12hrs during follicular phase stop luteal phase
(②가 ①처럼 효과적인지 밝혀진 바 없다. 더구나 임신초기 복용의 해 증명된 바 없다.)
- Result
: Patient with amenorrhea/galactorrhea, no demonstrable tumor
→ 80% mens restored after 5.7 weeks medication
50~60% stop galactorrhea after 12.7 week medication
75% reduction of breast secretion after 12.7 week medication
ovulation과 mens가 먼저 돌아오고 galactorrhea가 멈춘다.
- Regression of tumor with bromocriptine
: Macroadenoma will regress (low dose 5~7.5mg/d로도 즉시 줄어든다.)
10 mg/d 으로 regression 안되는 경우 더 증량하는 건 의미 없다.
시야장애 수일 내 좋아짐.
크기 감소: 수일에서 6주 (3개월 안에 가장 많이 준다.)
PRL 감소하면 크기도 감소함을 의미하지만 예측인자는 아니다.
약 투여하면 세포의 크기 감소하고 necrosis가 일어 나고 fibrosis로 대치된다.
2) Other Dopamine Agonists
- Pergolide: Ergoline derivative, 50~150mg single daily dose
일부에게서 Bromocriptine보다 potent, longer-lasting, better tolerated
PERG05(0.05 mg), PERG25(0.25 mg)
- Lysuride, terguride, metergoline, cabergoline
- Quinagolide: Nonergot long-acting dopamine agonist
75~300mg daily at bedtime (SMC 약전에 없음. ekims에도 검색 안됨)
3) Cabergoline (SMC 약전에 없음. ekims에도 검색 안됨)
- Bromocriptine이나 quinagolide에 저항적인 환자에게 사용
- 0.5~3.0mg only once weekly (prn> twice weekly)
- S/E 더 적고, 일주일에 한 번 복용하므로 bromocriptine 대체제로 적당!
- Vaginal administration 가능



6. 결론적으로 Prolactinoma의 치료
1) Macroadenoma
① Dopamine agonist as low dose as possible
- 5~10 mg/d, shrinkage → progressively reduction (가능한 저용량으로)
- PRL level is marker, check q 3mo
- Some patient stable with 0.625 mg/d
- Withdrawal of drug → usually regowth, 그러므로 치료는 장기적으로 해야…
- 1년마다 MRI
② TSA
- Suprasellar extension or visual disturbance persists after dopamine agonist Tx.
- Recurrence rate 높으므로 RT 고려해야…
- Short term Tx(several weeks) can make surgery easier
- But, long-term Tx(3mo) fibrosis make complete surgical removal more difficult
- Medication stop후 PRL은 보통 증가하지만 70~80%는 regrowth 하지 않는다.
③ 10% 에서는 dopamine Tx에 반응하지 않는다.
Medication에 대해 PRL은 정상화 되었는데 크기의 변화가 없다면 non-functioning
tumor에 의해 stalk이 눌려서 hyperPRL된 경우 이므로 수술적 치료를 하여야 한다.
2) Microadenoma
① 2가지 문제(infertility, breast discomfort)를 해결하는 방향
② Dopamine agonist: method of choice
③ Hypoestrogenic amenorrhea에서 임신을 원하지 않는 경우 chronic dopamine
agonist Tx 를 하는 게 좋은지 Estrogen Tx하는 게 좋을까? Controversy
④ 임신을 원하지 않으면 Estrogen Tx 하는 것도 좋은 방법 (Low-dose O.C.)

7. Long-term F/U
1) Sx(-) & micro
: Annually for 2yr (PRL, coned-down view), 변화 없으면 1년마다 PRL only
2) Macro
: 6개월마다, 변화 없으면 PRL 1년마다,
CT나 MRI는 tumor expansion 의심되는 경우에만 하지만 검사하고 싶다면 2, 4, 8
년마다
3) 5~10년 치료 후 크기가 성공적으로 감소하고 점차 용량을 줄였다면
: 끊어보고, 3개월마다 PRL 측정, 1년 후 Imaging study



8. Pregnancy and prolactinoma
1) 80% of hyperprolactinemia achieve pregnancy with dopamine agonist Tx
2) Breast feeding without fear of stimulation tumor growth 가능
3) Spontaneous miscarriage, ectopic pregnancy, pregnancy Cx risk 증가하지 않음.
4) 임신 후 cyclic menses 돌아오는 경우도 있다. 아마도 임신으로 인한 tumor
infarction 이 아닐까?
5) Microadenoma 있는 경우 임신 중 2% 미만에서 growth의 증상 나타난다.
6) Macroadenoma 의 경우 15%
7) H/A이 visual disturbance 보다 먼저 나타남. 그러나 증상이 특징적이진 않음.
8) 보통은 한달 마다 visual field, PRL check하는데 증상 있을 때 해도 늦지않다.
9) 증상이 생기거나 종양이 커져도 dopamine agonist 사용하면 regress
- Dopamine agonist가 산모와 태아의 PRL 감소시키지만 no adverse effect
- Amniotic fluid PRL (regulation of amniotic fluid water and electrolyte) is derived
from decidual tissue and its secretion is controlled by E & P, not dopamine

9. The Empty Sella Syndrome
1) Congenital incompleteness of the sellar diaphragm
→ Extension of the subarachnoid space into the pituitary fossa
→ Pituitary gland is separated from the hypothalamus and is flattened
2) Sella floor may be demineralized d/t pressure from CSF
3) Amenorrhea/galactorrhea의 4~16%
4) Benign condition, pituitary failure로 가지 않음.
5) 그러나 coexisting adenoma 가능성 있으므로 매년 검사해야
6) Mx: HRT or ovulation induction

10. Sheehan’s syndrome
1) Acute infarction and necrosis of pituitary gland
2) d/t postpartum hemorrhage and shock
3) Sx: Early in postpartum period
Lactation (-), pubic & axillary hair loss
4) Deficiency: GH & FSH/LH → ACTH → TSH 순서
5) DI: uncommon
6) Life-threatening condition 될 수 있다.



Compartment IV : CNS Disorders
1. Hypothalamic amenorrhea
1) Deficiency in GnRH pulsatile secretion
2) Pituitary lesion R/O 되어야 진단 가능
3) Hypogonadotropic amenorrhea의 가장 흔한 원인
4) Mild: marginal effect, inadequate luteal phase
Moderate: anovulation with menstural irregularity
Severe: amenorrhea




5) Psychobiological response

2. Weight loss, anorexia, bulimia

3. Exercise and amenorrhea

4. Inherited genetic defects
1) Kallman’s syndrome
- Congenital hypogonadotropic hypogonadism d/t deficient secretion of GnRH
- Anosmia or hyposmia
- 10 amenorrhea, infantile sexual development, normal karyotype
- Exogenous gonadotropin 으로 배란 유도는 가능하나, Clomiphene은 효과 없음.
- XR(mc), AD, AR transmission
- Other neurologic abnormalities(mirror movement, hearing loss, cerebellar ataxia)
- Renal and bone abnormalities, hearing deficit, color blindness, cleft lip & palate

5. Hormone therapy
1) Indication : hypoestrogenic (gonadal failure, hypothalamic amenorrhea,
postgonadectomy patients) and who is not a candidate for induction of
ovulation.
2) Hypoestrogenic state
① Cardiovascular disease
② Bone loss

3) Standard program
0.625 mg conjugated estrogens or 1 mg estradiol
+
MPA 5 mg for two weeks every month (or 0.7 mg norethindrone)
(Pubertal development 없던 경우: lower dose regimen should be used initially)
4) Menstruation : 3 day after last day of progestin medication
5) Abnormal bleeding → Return ovarian function (?)
→ Hormone Tx discontinued and monitored for the resumption of ovulation.
6) To avoid menstrual bleeding : daily combination approach
(0.625 mg conjugated estrogens + MPA 2.5 mg every day without a break)
7) Refuses hormone treatment
: supplemental calcium (1,000~15,000 mg/d) should be strongly encouraged.
8) Hormone therapy will not protect against pregnancy in the event that normal
function unknowingly returns.
9) If desires contraception → low-dose OC.
Continuously OC ? no menses
10) Periodic measurement of bone density