Reproductive Physiology

REPRODUCTIVE PHYSIOLOGY



1.Hypothalamus에서의 feedback

① The long acting feedback : androgen 및 estrogen의 hypothalamus에 있는 steroid receptors에 대해 갖는 feedback처럼 circulating hormone의 input

② Short-loop feedback : pituitary H.의 hypothalamus로의 feedback

③ Ultra-short feedback : hypothalamus자체내에서의 feedback



2.Hypothalamus의 major product(pituitary releasing factors)와 그에 의한 pituitary hormone의 분비

① Gonadotropin-releasing hormone(GnRH) : LH, FSH

② Corticotropin-releasing hormone(CRF) : Adenocorticotrophic hormone(ACTH)

③ Growth hormone-releasing hormone(GHRF):GH

④ Thyrotropin-releasing hormone(TRH) : Thyroid stimulating hormone(TSH)

⑤ Neural posterior pituitary는 hypothalamus의 direct extension



3. Hypothalmus에서의 GnRH의 분비양상

GnRH의 unique한 점은 pulsatile하게 분비됨으로써 LH, FSH의 분비를 조절한다는 점이다. gonadotroph cell surface 에 있는 GnRH receptor는 만약 GnRH에 continuous하게 노출되면 down regulation을 보이며, 반면에 pulsatile하게 노출되면 up regulation이 일어나서 GnRH exposure에 great response보인다.

GnRH는 extremely short-halflife(2-4min)보이므로 continual pulsatile secretion이 필요하며 이러한 pulsatile분비는 frequecy와 ampulitudd에서 생리주기의 기간중에 다르며 엄격하게 조절된다.



4. GnRH agonist

① Mechenism of action: continuous하게 infusion 되면 처음에는 뇌하수체 수용체가 반응해서 뇌하수체에 저장되었던 gonadotropin이 방출되게 된다. 하지만 GnRH receptor가 continuous하게 activation됨으로써 down regulation되어 GnRH receptor의 concentration이 감소하게 되며, 그 결과 gonadotropin secretion이 감소하고 성호르몬의 생산도 castrate level로 떨어지게 된다.

② GnRH agonist의 임상적 사용 : ovulation induction cycle control, precocious puberty 치료, ovarian hyperandrogenism, leiomyoma, hormonally dependent cancer의 치료에 쓰일 수있다. Potentially는 골반통치료 및 생리전증후군치료에 쓰일 수있으며, 피임목적으로도 쓰일 수있다.



5. Endogenous opioids 의 종류 및 GnRH에 대한 영향

① 종류

(ㄱ) Endorpins: morphin like activity보이며 시상하부에서 precursor형태로 분비된다. 체온, 식욕, 감정(mood) , 행동(behavior)등을 조절한다.

(ㄴ) Enkelphalins : ANS조절

(ㄷ) Dymorphins: endorphin과 비슷한 기능

② GnRH에 대한 영향

Endorphin은 시상하부에서 GnRH분비를 방해하여 뇌하수체호르몬분비를 방지한다. 또한 난소호르몬이 endorphin분비증가시켜 뇌하수체 호르몬을 더욱 감소시킨다. Endorphin은 생리주기통해 그 level이 변하는데 luteal phase에 최고를 이루고, 생기동안에 최저를 이룬다. 이러한 점이 gonadotropin level조절에 기여하지만 동시에 cycle-specific symptoms에도 영향을 준다. 가령 premenstrual phase에 경험되는 dysphoria는 endogenous opiate의 withdrawal과 연관된다.



6. 뇌하수체 호르몬의 종류 및 작용

① Anterior pituitary : FSH, LH, TSH, ACTH, GH, Prolactin

(ㄱ) FSH, LH : 난소성호르몬 분비를 조절하며,구조적 유사성이 있어 알파unit는 동일하나 베타 unit만 차이 보인다. TSH 및 hCG또한 FSH, LH와 알파unit가 동일하다.

(ㄴ) Prolactin : 시상하부에서 분비되는 PIF(prolactin inhibiting factor,dopamine)에 의해 조절된다. 따라서 dopamine secretion이 감소되는 상황이나 infundibular stalk으로의 PIF 수송을 방해하는 상황에서는 prolactin의분비가 증가한다.임상적으로 prolactin 의증가는 무월경, 유즙분비와 연관되며, 이러한 증상이 있을시는 hyperprolactinemia를 반드시 고려해야한다.

(ㄷ) TSH, ACTH, GH : TSH는 TRH에 의해 자극되며, TRH는 또한 prolactin분비도 촉진한다. TSH는 갑상선에서 T3,T4의 분비를 자극하며, T3, T4의 분비는 TSH분비에 negative feedback으로 작용한다. ACTH는 CRH에 의해 분비 촉진되며, dual variation을 보인다. 즉 이른 아침에 최고치를 보이고, 늦은 저녁에 최저치를 보인다. ACTH는 cortisol에 의해 negative feedback받는다. GH은 GHRH및 thyroid hormone, glucocorticoid에 의해 분비촉진되는데 pulsatile하게 분비되며, sleeping시에 peak release보인다.



② Posterior pituitary

(ㄱ) Oxytocin : parturition시의 자궁수축, milk letdown reflex동안의 breast lactiferous duct myoepithelial contraction에 작용한다. Oxytocin은 suckling에 의해 분비촉진된다.

(ㄴ) Arginine-vasopressin(AVP) (= antidiuretic hormone ADH) : circulating blood volume, pressure, osmolality조절한다. 시상하부에 있는Osmoreceptor 가 blood osmolality변화감지하며, baroreceptor는 left atrium, carotid sinus, aortic arch에 있으면서 blood volume변화에 의한 혈압변화를 감지한다.이러한 변화에서 AVP가 분비되어 arteriolar vasoconstriction 및 renal free water conservation야기시킨다.즉 blood osmolarity감소시키고 혈압증가시킨다.



7. 용어의 정의

① oligomenorrhea : 35일 초과하는 주기로 생기는 infrequent , irregular bleeding.

② Polymenorrhea : 21일 미만 주기로 생기는 frequent but regular bleeding.

③ Menorrhgia : excessive amount(<80ml), and duration>5days 보이는 regular bleeding

④ Metrorrhagia : irregular bleeding

⑤ Menometrorrhagia :irregular timed, frequent intervals을 두고 생기는 excessive, prolonged bleeding

⑥ Hypomenorrhea: .양이 적은 regualarly timed bleeding

⑦ Intermenstrual bleeding: 정상생리 사이에 생기는 bleeding



8. 정상생리주기의 기본적인 사항

① ovarian cycle : follicular and luteal phases

② uterine cycle; proliferative and secretary phase

③ follicular phase : 평균 10-14일이며 variability높다.

④ Luteal phase : ovulation~onset of menses이며 대개 14일

⑤ 정상생리 주기는 21~35일이며, 생기기간은 2~6일, 실혈량은 20~60ml



9.정상생리주기동안 일어나는 hormonal variation

① Menstrual cycle beginnig시에는 gonad steroids가 low하며, 이는 전 주기의 luteal phase end에서부터 시작된다.

② Corpus lutuem의 소실과 함께 FSH가 상승하기 시작하여 follicles의 무리가 성장하게 되며, 이러한 follicles은 follicular phase에서 성장함에 따라 estrogen분비가 증가하게 되고 endometrial proliferation을 자극한다.

③ Estrogen의 level증가에 의한 negative feedback에 의해 follicular phase의 midportion에 이르러 FSH가 감소하게 된다. 반면에 LH는 estrogen에 자극받아 follicular phase내내 증가한다.

④ Follicular phase끝(ovulation 직전)에 이르러 FSH induced LH receptor가 granulose cell에 present되고, LH stimulation과 함께 progesterone 분비를 modulate한다.

⑤ 충분한 estrogen stimulation에 의해 LH surge가 trigger되고, 그 24-36시간 후에 ovulation이 일어나게 된다. Ovulation에 의해 luteal phase(secretary phase)로 이행된다.

⑥ Estorgen은 ovulation직전부터 early luteal phase에 걸쳐 level이 저하되며, midluteal phase에 이르러 corpus luteum secretion에 의해 증가된다.

⑦ Progesterone은 ovulation직후에 가파르게 상승하여 ovulation이 일어났다는 presumptive sigh으로 사용되어질 수있다.

⑧ Estrogen및 progesterone은 corpus luteum의 life spam동안 증가된 상태 유지하나 그 후 corpus luteum demise와 함께 감소하게 된다.



10. 생리주기동안의 자궁내막의 변화

Endometrium의 superficial 2/3는 proliferation하며 임신이 일어나지 않으면 shedding되게 되는데 , 이부위를 deciduas functionalis라하며 deeply intermediate zone(stratum spongiosum)과 superficial compact zone(stratum compactum)으로 구성된다. Deciduas basalis는 deepest lesion으로서 monthly proliferation하지 않으며 대신 endometrial regeneration의 source가 되는 부위다.

① Prolifeative phase : 생리시작된날을 생리주기의 1 day로한다. 이기간동안에는 circulating estrogen이 증가함에 따라 deciduas functionalis의 mitotic growth가 증가한다.

② Secretory phase : 28일 주기에서 배란은 14일에 생기며 배란 후 48-72시간내에 progesterone의 분비에 의해 secretory phase에 맞는 endometrium의 변화가 오게 된다.이 시기에는 proliferative phase와 달리 estrogen 및 progesterone의 영향을 모두 받게 되는데 , 일반적으로 progesterone의 영향은 estrogen의 antagonist로서 endometrial cells의 estrogen receptor concentration을 감소시킨다. 그결과 secretory 후반에 와서는 estrogen-induced DNA synthesis 및 celluar mitosis의 antagonist로 작용한다.

③ Menses : corpus luteum의 파괴와 corpus luteum에서 생성되던 estrogen및 progesterone의 감소가 shedding의 proximate cause다. 성호르몬의 withdrawal에 따라 spiral artery의 spasm이 생기게 되고 궁극적으로 endometrial ischemia초래하게 된다. 동시에 lysomes의 breakdown및 proteolytic enzyme의 분비에 의해 tissue destruction이 생기고 shedding이 생기게 된다.prostaglandins는 menstrual cycle전반에 걸쳐 생성되나 생리기간에 가장 높은 농도로 존해하며 arterial vasospasm및 endometrial ischemia초래한다. PGF2α는 또한 myometrial contration유발하여 local uterine blood flow감소시키고 endometrial tissue의 expel에 관여한다.

11. endometrium dating하기 위한 적절한 시기

배란이 언제 일어났는지를 알 수만 있다면 post ovulation10-12일에 endometrial biopsy를 시행한다. 만약 2일 이상 지연된 경우 luteal phase defect라부르며, 이는 착상실패 및 조기유산과 관계된다.



13. 생리주기동안의 ovarian cycle

Oocytes의 개수는 gestation20주에 6-7백만개로 최대가 되며, 그후 atresia가 생겨 출생시에는 약 1-2백만개만 남는다. 사춘기에 이르면 30만개의 oocytes가 ovulation에 available하게된다. 하지만 이중에서 겨우 400-500개만이 폐경까지 궁극적으로 ovulation된다. Meiosis는 4phase로 구분된다 즉 prophase,metaphase,anaphase,telephase가 그것이다. Prophase에 arrested되어 있는 oocytes는 ovulation이 된 후에라야 meiosis가 재개된다. 즉 midcycle LH surge와 함께 meiosis가 개시되는 것이다.

① Follicualr phase : 매달 unkwon mechamism에 의해 follicles의 한 집단이 recruitment된다. 그 후 FSH에 의해 이러한 follicles의 differentiation이 있게 된다. Peripheral estrogen level이 증가함에 따라 FSH가 감소하게 되며, inhibin의 증가또한 FSH 생성을 감소시킨다. 이렇게 감소된 FSH환경하에서 오직 dominant follicle만이 성장하게 되고, 나머지 follicles은 atresia되게 된다. 저농도의 estrogen은 LH에 negative feedback을 보이게 되나, 고농도의 estrogen은 LH secretion을 enhance 시킨다. 즉 estrogen >200pg/ml로 48시간이상 지속되면 LH surge가 생기게 되고, 그결과 lutenization fo the granulose cells, progesterone production triggering of ovulation이 있게 된다. 일반적으로 ovulation은 LH peak후 10-12시간 혹은 32-35hours after the initial rise in midcycle LH에 있게 된다.midcycle LH surge에 의해 follicular wall에서의 prostaglandins and proteolytic enzymes이 농도가 증가하게 되고 궁극적으로 perforation이 생겨 ovulation이 일어나게 된다.

② Luteal phase : corpus luteum은 progesterone분비하며 이에 의해 luteal phase의 endometrium이 support된다. 게다가 estrogen 및 inhibin도 다량 생산된다. 이러한 corpus luteum의 steroids의 negative feedback에 의해 FSH, LH가 감소하게 되며 subsequent follicular recruitment를 억제한다.비슷하게 inhibin또한 FSH withdrawal을 potentiate한다. LH stimulation이 없어지면 corpus luteum은 regress되어 12-16일에 이르면 scar-like corpora albicans 생성한다. Corpus luteum이 regress함에 따라 estrogen, progesterone이 감소하고, 따라서 FSH, LH가 상승하여 새로운 cohort of follicles의 recruitment가 생긴다. 만약 임신이 되면 hCG가 LH action을 mimic하여 계속해서 corpus luteum에서 progesterone을 분비하게 한다. 약 gestation 5주 까지는 임신의 유지에 corpus luteum이 필요하면 그 후에는 placenta에서 progesterone생성한다.(Luteal-Placental shift)



14. Two-cell two ?gonadotropin theory

LH에 의해 theca cell에서 androgen이 생성되고 이 androgen이 granulose cell로 수송되어 FSH-stimualated aromatization에 의해 estrogen이 된다는 것



15Follicualar phase에서의 Activin and Inhibin

Inhibin은 estrogen과 마찬가지로 FSH stimulation에 의해 분비되는데, ovulation후에 가장 많은 양이 분비된다. Inhibin은 FSH 분비에 negative feedback을 보인다. Activin은 뇌하수체에서의 FSH분비를 촉진하며, 난소에서의 FSH action을 potentiation시킨다.